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水不稳定的HKUST-1也在能水溶液中固酶？
摘要
西班牙Universidad de Valencia分子科学研究所ICMol,的Mónica Giménez-Marqués团队在ACS Appl. Mater. & Interfaces发表研究，提出多元醇辅助水相合成策略，使水解不稳定的HKUST-1仍可在温和水相条件下高结晶度形成，并原位包覆蛋白。
1. 研究以乙二醇（EG）、丙二醇（PG）和甘油（Gly）为共溶剂，通过调节前驱体浓度实现粒径可调；
2. 该条件与原位蛋白封装完全兼容，成功制备多种静电性质蛋白@HKUST-1生物复合材料，保持结构完整性与多轮催化循环中的酶活性。
研究背景
1. 行业问题
1) HKUST-1作为典型代表，在水环境中易降解，其水不稳定性通常被认为源于Cu–Cu桨轮簇的水解：轴向配位水分子发生自质子解离、羧酸根脱配位及Cu配位几何改变，最终导致框架坍塌。
2) 因此，只有能在温和水相条件下合成的MOFs才可用于酶的原位封装，导致已研究的蛋白@MOF杂化材料多样性仍然稀缺。
2. 现有方案
1) 此前研究探索了EtOH及水–EtOH混合溶剂中HKUST-1的溶剂依赖形成，认为EtOH的羟基去质子化倾向显著较低，可阻止桨轮坍塌，因而通常更受青睐。
2) 团队此前通过利用MOF金属组分的硬Lewis酸性，在MIL-100(Fe)和MIL-110(Al)中实现了生物相容条件下的MOF生长，但针对水解不稳定MOF的水相合成仍缺乏通用策略。
3. 本文创新
1) 提出多元醇辅助水相合成策略，在50%v/vEG、PG或Gly/水体系中成功获得纯相HKUST-1。该条件与原位蛋白封装兼容，可制备蛋白@HKUST-1生物复合材料，并在多次催化循环中保持酶活性。
对于HKUST-1水不稳定性，已有其他学者提出过类似方案，请点击阅读【相关文献解说】
2) 通过实验与DFT计算结合，阐明多元醇在Cu(II)桨轮SBU轴向配位以抑制水解，并识别出酸性上限：赤藓醇（pKa = 13.9）和山梨醇（pKa = 13.6）因酸性过强无法促进纯相HKUST-1形成。
实验内容
1. 多元醇辅助水相合成HKUST-1
1) 将含有所需多元醇EG、PG或Gly的BTC水溶液40 mM与三乙胺手动加入CuCl2水溶液，Cu:BTC比例为3:2。
2) 25%多元醇均未产生目标HKUST-1相：EG和PG生成致密Cu3(BTC)2(H2O)12与未知相混合物，25% Gly生成单一未知相；仅25% EtOH形成HKUST-1相。
3) 将多元醇含量提高至50%后，EG、PG和Gly均可成功形成HKUST-1；合成后通过简单洗涤即可从框架中去除多元醇。
2. 蛋白@HKUST-1生物复合材料的原位合成
1) 以牛血清白蛋白（BSA）为模型蛋白，采用50% Gly的多元醇辅助方法，将BSA加入金属溶液中直接形成BSA@HKUST-1生物复合材料。
2) 测试5、10或20 mg BSA的不同蛋白负载量，封装效率分别为92%、83%和77%，蛋白量更高时封装效率下降。
3) 通过层扩散合成可获得HKUST-1单晶，用于进一步研究蛋白在复合材料中的位置。
分析表征
1. 结构表征
1) 50% EtOH、EG和PG所得HKUST-1的N2吸附（77 K）容量相近，BET比表面积分别为1122、1237和1096 m2/g；50% Gly所得材料BET为1410 m2/g。
2) 生物复合材料的吸附容量较纯HKUST-1下降，但降低与蛋白含量并非严格线性相关。
2. 固酶BSA@HKUST-1表征
1) BSA@HKUST-1的结晶性保持不变，FTIR显示相似键合环境，但BSA检测受其弱透射及与HKUST-1的COO–信号在1650–1350 cm–1区域重叠影响。
2) TGA显示BSA@HKUST-1在约230 °C提前分解，归因于BSA降解；BTC分解约287 °C略早于纯HKUST-1约293 °C。以600 °C无机残留为参考，5、10和20 mg BSA对应负载量分别为8.1%、19.4%和28.9%（w/w）。
4) TEM确认BSA@HKUST-1总体保持粒径和形貌，但更高蛋白负载诱导可见晶体缺陷，缺陷尺寸约50 nm，显著大于单个BSA分子(7–8 nm)，提示颗粒内蛋白聚集；
机理分析
1. 多元醇配位稳定桨轮SBU
1) 多元醇的给电子特性使其在Cu(II)桨轮SBU轴向位置配位，从而稳定该次级构筑单元并阻止水介导水解。
2) 比较羟基分子pKa发现趋势：羟基数目较少的分子（如EtOH，pKa = 15.9）通常pKa高于含多个羟基的多元醇（如Gly，pKa = 14.4）；因此仅需20% EtOH即可获得相纯HKUST-1，而EG、PG和Gly在可比条件下需要50%。
3) 给电子能力更弱的多元醇如赤藓醇（pKa = 13.9）和山梨醇（pKa = 13.6）在类似50%条件下无法促进纯相HKUST-1形成。
2. DFT计算揭示结合与酸性阈值
1) B3LYP-D3水平DFT计算表明，所有含羟基分子与HKUST-1的结合均强于水，主要来自与框架的非共价接触，包括羟基–羧酸根氢键和弱烷基–苯甲酸酯相互作用。
2) 更大的多元醇提供更强稳定化：色散贡献从水的–3.7 kcal·mol–1增至山梨醇的–12.8 kcal·mol–1；山梨醇含六个羟基和最长碳链，结合能最高为–29.0 kcal·mol–1，而水为–17.0 kcal·mol–1。
3) 但更强结合不一定有利于纯相HKUST-1形成：赤藓醇和山梨醇失败可归因于其酸性高于其他多元醇；计算pKa重现实验趋势，仅赤藓醇和山梨醇的pKa低于水，其增强的质子供体能力由多个羟基的吸电子效应及分子内氢键稳定共轭碱解释。
总结
本研究开发的多元醇辅助水相合成是在温和、生物相容条件下获得原本水解不稳定的HKUST-1的有效策略。该合成条件与原位蛋白封装完全兼容，得到蛋白@HKUST-1生物复合材料，并在重复催化循环中保持蛋白构象和酶活性；
2. 实验与DFT结合揭示多元醇通过在轴向位点配位稳定Cu(II)桨轮次级构筑单元，抑制水介导水解，同时识别出框架形成不再有利的酸性上限，为选择能稳定水敏感MOF的共溶剂提供了实用设计原则。
文章标题：Polyol-Mediated Suppression of Paddlewheel Hydrolysis Enables Biomimetic Mineralization of Unstable Metal–Organic Frameworks
文章作者：Cases Díaz, Jesús、Calbo, Joaquín、Giménez-Marqués, Mónica
DOI：10.1021/acsami.6c09388
文章链接：https://doi.org/10.1021/acsami.6c09388
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瓦伦西亚大学Mónica Giménez-Marqués团队在ACS AMI报道多元醇辅助水相合成了原本水不稳定的HKUST-1，该方法可以有效抑制HKUST-1桨轮水解，实现蛋白原位封装与酶活性保持，并可经受多次酶催化循环。
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