卟啉基金属有机框架PCN-224纳米颗粒用于近红外诱导的阿尔茨海默病淀粉样β肽聚集及神经毒性衰减

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摘要：
阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征是淀粉样β肽（Aβ）异常聚集，抑制Aβ聚集是缓解相关神经毒性的有效治疗方向。本文报道了卟啉基金属有机框架（MOF）PCN-224纳米颗粒，经近红外光（NIR）激活后，可高效抑制Aβ单体组装成富β-折叠结构，同时显著降低Aβ诱导的细胞毒性，该纳米颗粒具有高光氧化效率、良好生物相容性和稳定性。

研究背景：
1. 行业问题和研究现状：AD与Aβ异常聚集相关，光氧化法可抑制Aβ聚集，但现有有机光敏剂水溶性差、光稳定性低，且多依赖可见光，组织穿透深度有限；纳米光敏剂存在量子产率低、光激活效率不足等问题。
2. 本文创新：设计合成卟啉基Zr-MOF（PCN-224）纳米颗粒，将TCPP作为配体整合进MOF多孔结构，实现近红外光激活，兼具高光氧化效率、良好生物相容性和生理稳定性，无需能量转换即可直接利用近红外光发挥作用。

实验部分：
1. 材料制备：PCN-224通过TCPP与ZrOCl₂·8H₂O在DMF中90℃反应5 h合成，离心洗涤后冻干；Aβ₄₂经HFIP溶解、氮气吹干、DMSO复溶后，用HEPES缓冲液稀释至25 μM。
2. Aβ聚集抑制实验：PCN-224（100 μg/mL）与Aβ₄₂混合，650 nm光（30 mW/cm²）照射30 min，37℃孵育24-96 h，通过多种方法检测聚集情况。
3. 细胞毒性实验：PC12细胞与不同处理的Aβ₄₂共孵育24 h，MTT法检测细胞活力。
4. 单线态氧检测：用DPBF、DCFH-DA和ESR法，检测PCN-224在近红外光下的单线态氧生成能力。

分析测试：
1. 结构表征：TEM/FESEM显示颗粒呈圆形，平均粒径70 nm；BET比表面积326.34 m²/g；PXRD证实晶体结构稳定，水和HEPES中分散性良好。
2. 光学性能：UV-vis显示425 nm主吸收峰及500-700 nm Q带，650 nm处有吸收；荧光量子产率17%，发射峰680 nm；30 min光照后光稳定性良好。
3. 聚集抑制检测：ThT荧光强度显著降低，CD光谱显示β-折叠特征峰消失；AFM/TEM证实无明显 fibril 形成；Native-PAGE显示仅存在单体（~4.5 kDa）和二聚体（~9 kDa）。
4. 细胞毒性测试：PCN-224浓度100 μg/mL时细胞活力>80%；光激活后Aβ₄₂处理组细胞活力达90%。
5. 机理验证：DPBF吸光度随光照时间下降，DCFH-DA荧光增强，ESR检测到单线态氧信号；DNPH assay证实Aβ₄₂被氧化。
6. 结论：PCN-224近红外光下高效生成单线态氧，氧化Aβ₄₂以抑制聚集，降低神经毒性。

总结：
1. 主要结果：PCN-224在近红外光激活下有效抑制Aβ₄₂聚集，降低其细胞毒性，且生物相容性良好。
2. 创新突破：构建卟啉基MOF近红外光响应体系，解决传统光敏剂水溶性、光稳定性和组织穿透性问题。
3. 潜在意义：为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的无创光疗提供新策略。

Porphyrinic Metal-organic Framework PCN224 Nanoparticles for Near-IR Induced Attenuation of Aggregation and Neurotoxicity of Alzheimer’s Amyloid-β Peptide
文章作者：Jiuhai Wang, Yadi Fan, Youhua Tan, Xin Zhao, Yu Zhang, Changming Cheng, Mo Yang
DOI：10.1021/acsami.8b15452
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.8b15452

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