【MOF-74递送H2S】开放式金属位点金属-有机框架实现的透皮硫化氢输送

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摘要：
Cornell University的Phillip J. Milner等报道的本篇文章（J. Am. Chem. Soc. 2024）中研究了一种新型的硫化氢（H2S）传递方法，利用具有开放式金属中心的金属-有机框架（MOFs）来控制H2S的经皮传递。H2S是一种具有抗炎和抗氧化特性的内源性气体递质，对预防炎症性皮肤疾病和促进伤口愈合具有重要作用。然而，现有的小分子H2S供体不适合经皮传递，并且可能产生亲电副产物，导致不必要的毒性。本研究筛选了11种MOFs，发现基于镁的Mg2(dobdc)框架因其对H2S的强可逆结合、高容量和无毒性而特别适合经皮H2S传递。通过同步辐射粉末X射线衍射（PXRD）数据的Rietveld精修，揭示了Mg2(dobdc)中H2S的三个不同结合位点，解释了其高H2S容量的来源。实验表明，Mg2(dobdc)能够持续24小时通过猪皮传递H2S，这是首次实现纯H2S气体的控制经皮传递。

研究背景：
1. H2S作为一种重要的气体递质，在治疗多种疾病中具有潜力，但经皮传递H2S存在挑战，主要因为H2S的易燃性和毒性，以及难以设计合适的储存和传递平台。
2. 目前，常用的H2S供体如硫化钠（Na2S）和氢硫化钠（NaSH）存在稳定性差和副作用多的问题，且释放速度快，可能导致局部细胞死亡。
3. 作者提出使用MOFs作为H2S的传递载体，特别是Mg2(dobdc)，因其具有强的H2S结合能力、高容量和生物相容性，能够实现缓慢而持续的H2S释放。

实验部分：
1. MOFs的合成与表征
   - 实验步骤：
     1. 按照文献方法合成11种MOFs，包括Mg2(dobdc)。
     2. 使用粉末X射线衍射（PXRD）技术对合成的MOFs进行晶体结构确认。
     3. 通过77 K氮气吸附-脱附等温曲线测量比表面积和孔隙性。
   - 实验结果：
     - 所有MOFs显示出预期的晶体结构，Mg2(dobdc)具有1800 m²/g的高比表面积。
2. H2S吸附实验
   - 实验步骤：
     1. 将新鲜活化的MOFs置于含有H2S的四氢呋喃（THF）溶液中，在氮气氛围下50°C反应24小时。
     2. 使用PXRD对反应后的MOFs进行表征，评估其结构稳定性。
     3. 对于稳定的MOFs，测量25°C下的H2S吸附/脱附等温曲线。
   - 实验结果：
     - Mg2(dobdc)显示出14.7 mmol/g的H2S吸附容量，并且吸附过程完全可逆。
3. 细胞毒性测试
   - 实验步骤：
     1. 将不同浓度的MOFs悬浮在Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM)中，与HeLa细胞共培养72小时。
     2. 使用3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)实验评估细胞活性。
   - 实验结果：
     - Mg2(dobdc)在0.1 mg/mL浓度下，细胞活性保持在90%以上，表明其具有良好的生物相容性。
4. 经皮传递实验
   - 实验步骤：
     1. 使用Franz细胞装置，将H2S加载的Mg2(dobdc)置于猪皮上方的供体室中。
     2. 在受体室中加入HEPES缓冲液（pH 7.4），模拟皮肤环境。
     3. 通过时间点采集受体室中的溶液，并使用荧光探针SF7AM监测H2S的释放。
   - 实验结果：
     - Mg2(dobdc)在24小时内持续释放H2S，最大浓度达到3-6 mM，而Na2S在6小时内达到峰值后迅速下降。

测试部分：
1. 比表面和孔隙性分析
   - Mg2(dobdc)的比表面积为1800 m²/g，孔容为0.92 cm³/g，平均孔径为15.4 Å。
2. X射线衍射（XRD）分析
   - Rietveld精修PXRD数据显示，H2S在Mg2(dobdc)中有三个结合位点，分别为：
     - 位点I：S···Mg距离为2.344(19) Å，占据率为0.7676。
     - 位点II：S···S距离为2.504(12) Å，占据率为0.9201。
     - 位点III：位于孔中心，占据率为0.9558。
3. 红外光谱（IR）分析
   - H2S结合后，在2400−2600 cm−1范围内出现新的宽吸收峰，归属于H2S与MOFs的结合。
4. 荧光光谱分析
   - 使用SF7AM探针，Mg2(dobdc)释放的H2S在10-20分钟内浓度逐渐饱和，荧光强度在525 nm处达到最大，维持30分钟以上。
5. 细胞活性测试
   - HeLa细胞在Mg2(dobdc)存在下，0.025 mg/mL浓度时细胞活性为95%，0.1 mg/mL时为80%。

总结：
本文成功开发了一种新型的H2S经皮传递系统，利用Mg2(dobdc) MOFs作为载体，实现了H2S的缓慢、可控释放。Mg2(dobdc)因其独特的结构特性，展现出高H2S吸附容量和良好的生物相容性，为H2S的临床应用提供了新的可能性。

展望：
本研究为H2S的经皮传递提供了重要的科学依据，未来的工作可以集中在以下几个方面：
1. MOFs的优化：进一步优化MOFs的结构，提高H2S的载药量和释放速率的可控性。
2. 临床前研究：在动物模型上进行临床前研究，评估Mg2(dobdc)的安全性和有效性。
3. 药物载体的多功能化：探索MOFs在同时传递多种药物方面的潜力，实现联合治疗。
4. 智能响应系统：开发能够响应特定生理信号（如pH、温度、酶活性）的智能MOFs，实现按需释放。

Transdermal Hydrogen Sulfide Delivery Enabled by Open-Metal-Site Metal–Organic Frameworks
文章作者：Ruth M. Mandel, Piyusha S. Lotlikar, Tomče Runčevski, Jung-Hoon Lee, Joshua J. Woods, Tristan A. Pitt, Justin J. Wilson, and Phillip J. Milner*
DOI：10.1021/jacs.4c00674
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00674

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