【MOF载药】：易制备的载吉非替尼的沸石咪唑骨架纳米复合材料用于不同肺癌细胞的治疗

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摘要：
CHRIST (Deemed to be University), Bangalore, India的Indumathi Thangavelu等报道的本篇文章（Biotechnol Appl Biochem. 2024;1–13）中提到吉非替尼（GET）是一种通过竞争性抑制ATP结合位点来抑制表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性的靶向治疗药物。在临床前试验中，多种肺癌细胞系和异种移植物显示出GET的潜在活性。本文描述了在纯水中一锅法合成GET@ZIF-8纳米复合材料（NCs），封装了沸石咪唑骨架8（ZIF-8）。该方法开发的NCs具有一致的形态和9%的装载效率，导致20 wt%的装载能力。细胞增殖实验评估了GET@ZIF-8 NCs对A549和H1299细胞的抗癌效果。不同的生化染色（Calcein-AM和PI以及4′,6-二氨基-2-苯基吲哚核染色）实验评估了细胞死亡和形态学检查。此外，通过线粒体膜电位（∆ψm）和活性氧（ROS）评估了凋亡方式。因此，研究得出结论，GET@ZIF-8 NCs有望用于治疗肺癌细胞。

研究背景：
1. 肺癌因其高发病率和严重性构成了重大的公共卫生挑战。晚期诊断、预后差和有限的治疗选择使得治疗肺癌变得迫切。
2. 纳米技术提供了一种有希望的途径，通过提供创新工具来克服传统治疗相关的挑战，为更有针对性的高效治疗提供了可能。
3. 无机纳米载体、有机纳米载体和金属纳米载体都是不同类型的纳米药物载体。更多的努力被投入到设计和制造具有定制形态和拓扑结构的纳米复合材料中，以提高纳米药物的输送。
4. 金属-有机框架（MOF）材料相比传统药物载体具有许多显著优势。MOFs具有大的比表面积和高孔隙率，可以装载多种药物。
5. 沸石咪唑骨架（ZIFs）作为MOF的一个亚型，因其多孔结构而成为癌症治疗中药物输送的有前途的候选者。
6. 吉非替尼（GET）作为一种用于癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂，面临着诸如耐药性的发展、副作用以及其效力仅限于特定遗传突变等挑战。通过将GET装载到MOFs中，可以减轻与GET相关的不足。

实验部分:
1. 通过一锅法在纯水中合成了载有吉非替尼（GET）的沸石咪唑骨架8（ZIF-8）纳米复合材料（NCs），实现了9%的装载效率和20 wt%的装载能力。
2. 利用TEM、FTIR和SEM等技术对GET@ZIF-8 NCs进行了表征，证实了GET的成功封装和NCs的一致形态。
3. 通过MTT法评估了GET@ZIF-8 NCs对A549和H1299肺癌细胞的抗癌效果，发现其对细胞增殖具有显著抑制作用。
4. 利用Calcein-AM和PI染色以及DAPI核染色法评估了细胞死亡和形态学变化，观察到明显的凋亡特征，如细胞核的凝聚和断裂。
5. 通过DCFH-DA作为荧光探针，检测了细胞内ROS的产生，发现GET@ZIF-8 NCs能够增加细胞内的ROS水平，表明其可能通过氧化应激诱导细胞凋亡。
6. 使用Rho-123染色评估了线粒体膜电位的变化，结果显示GET@ZIF-8 NCs处理的细胞出现了线粒体膜电位的丧失，这是凋亡的另一关键指标。

分析测试:
1. TEM分析显示GET@ZIF-8 NCs具有规则的十二面体形状和均匀的大小，平均粒径从ZIF-8的110 nm增加到160 nm。
2. FTIR光谱分析确认了GET的成功整合入ZIF-8结构中，GET@ZIF-8 NCs的光谱与ZIF-8相似，但出现了新的峰值，指示了GET的存在。
3. TGA分析表明GET@ZIF-8 NCs具有良好的热稳定性，并且在室温下具有长达450°C的稳定期。
4. 通过动态光散射系统测定了NCs的水动力学直径和zeta电位值，进一步证实了NCs的稳定性和均匀性。
5. 细胞摄取能力测试显示，NR标记的GET@ZIF-8 NCs能够有效进入A549和H1299细胞内部，表明了其作为药物载体的潜力。
6. 细胞活性测试结果表明，GET@ZIF-8 NCs对肺癌细胞具有显著的细胞毒性，与自由GET相比，其治疗效果更佳。
7. 细胞形态学变化的观察揭示了GET@ZIF-8 NCs能够诱导细胞凋亡，通过荧光显微镜观察到了典型的凋亡形态变化。
8. 通过DCFH-DA探针检测到的ROS生成量增加，进一步证实了GET@ZIF-8 NCs可能通过引起氧化应激来发挥抗癌作用。
9. 线粒体膜电位的下降表明GET@ZIF-8 NCs能够干扰线粒体功能，这是诱导细胞凋亡的重要机制之一。

总结：
本研究开发的载水分散性GET的ZIF-8纳米复合材料是有效的。GET@ZIF-8 NCs的封装效率为9%，其GET装载能力为20%。GET@ZIF-8的表征证实了其规则的（十二面体）形状、均匀的大小、有效的载体装载以及其他理想的临床药物载体特性。细胞增殖实验评估了GET@ZIF-8 NCs对A549和H1299细胞的抗癌效果。不同的生化染色（Calcein-AM和PI以及DAPI核染色）实验评估了细胞死亡和形态学检查。此外，通过线粒体膜电位（∆ψm）和ROS评估了凋亡方式。本研究强调了MOFs作为强大、低成本和有效的药物输送载体在抗癌斗争中的潜力。

展望：
1. 未来研究可以进一步探索GET@ZIF-8 NCs在其他类型的癌症细胞中的抗癌效果。
2. 可以研究GET@ZIF-8 NCs在体内的药代动力学特性，以评估其在活体内的分布、代谢和排泄情况。
3. 可以探索通过改变ZIF-8的结构和功能化基团来提高GET的装载效率和治疗效果。
4. 进一步研究GET@ZIF-8 NCs的长期毒性和安全性，以确定其作为临床药物载体的潜力。
5. 研究组合疗法的可能性，例如将GET与其他药物一起装载到ZIF-8中，以实现协同效应和提高治疗效果。

Facile construction of gefitinib-loaded zeolitic imidazolate framework nanocomposites for the treatment of different lung cancer cells
文章作者：Kalaivani Aiyasamy, Malathi Ramasamy, Abdurahman Hajinur Hirad, Palanisamy Arulselvan, Ravindran Jaganathan, Jagadeesh Suriyaprakash, Indumathi Thangavelu, Abdullah A. Alarfaj
DOI：10.1002/bab.2585
文章链接：https://iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bab.2585

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