【MOF载药】：基于具有高效抑制细菌生物膜能力的双金属分级大孔MOFs的DNase模拟物

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摘要：
华东理工大学顾金楼团队发表的文章(Sci China Mater 2024, 67, 343–354)成功构建了具有切割DNA能力的双金属分级大孔金属-有机框架(MOFs)(HMUiO-66(Zr/Ce))，用于高效破坏生物膜，从而抑制细菌生长。通过系统调节Zr/Ce的投料比，可以将其粒径最小化至约150 nm，并可在0至69%的宽摩尔范围内精确调控引入HMUiO-66(Zr/Ce)中的Zr量。所开发的HMUiO-66(Zr/Ce)具有独特的化学和热稳定性以及丰富的暴露Lewis酸位点。得益于其开放的大孔结构和可接近的活性位点，它们表现出优异的DNase模拟活性。双金属MOFs中存在的丰富Zr-OH位点可有效捕获核酸，而相邻的Ce-OH基团形成亲核攻击磷-氧键，协同放大DNA的水解速率。这种独特的DNA切割能力使开发的HMUiO-66(Zr/Ce)能够作为纳米药物用于切割交联的胞外DNA并根除细菌生物膜。在此基础上，我们设计了一种仿生HMUiO-66(Zr/Ce)/聚偏氟乙烯(PVDF)膜，可明显抑制细菌的粘附和定植，预示着它们在抗菌治疗和医疗器械中的广泛应用潜力。

研究背景：
(1) 细菌生物膜的积累对人类健康构成严重威胁，使其有效破坏和根除具有重要意义，但面临巨大挑战。
(2) 其他学者提出了一些解决方案，如利用脱氧核糖核酸酶(DNase)催化水解DNA，其中金属离子在激活DNA中的P-O键并触发其断裂方面起关键作用。然而，天然DNase不仅成本高，而且易受环境因素影响，限制了其作为有效治疗剂抗生物膜的实际可行性。
(3) 本文作者在其他人工作的基础上，通过模拟DNase的催化机制和分子结构，提出开发高效DNase模拟物的思路。他们设计并合成了具有可调Zr/Ce比例的双金属分级大孔MOFs，将Zr4+的优异化学稳定性和Ce4+的强亲核进攻能力结合，协同促进DNA水解，增强了抗菌生物膜活性。

实验部分：
(1) 合成了一系列不同Zr/Ce比例的双金属分级大孔HMUiO-66(Zr/Ce)。通过系统调节Zr/Ce前驱体的投料比和HNO3用量，实现了对Zr掺杂量(0-69%)和MOF粒径(约150 nm-1 μm)的精确调控。
(2) 利用XRD、SEM、TEM、XPS、FT-IR、TGA等手段系统表征了样品的结构、形貌、组成和稳定性。结果表明，所制备的HMUiO-66(Zr/Ce)具有UiO-66拓扑结构，元素分布均匀，化学和热稳定性优异，缺陷位点和Lewis酸性明显增强。
(3) 以DNA为底物，考察了一系列HMUiO-66(Zr/Ce)的水解活性。结果显示，随Zr含量增加，DNA切割效率逐步提高，Zr含量最高的HMUiO-66(Zr6Ce4)的DNA水解活性比HMUiO-66(Ce)提高47%，且具有更持久的催化性能。
(4) 将HMUiO-66(Zr6Ce4)作为纳米药物，利用其优异的DNA切割能力，高效破坏已形成的细菌生物膜，抑制细菌生长。此外，还将其负载于PVDF基底，制备成柔性膜，可有效防止细菌在材料表面的粘附和生物膜形成。
上述实验结果表明，引入Zr可显著提高Ce基MOF的DNA水解活性和抗菌生物膜效果，实现了优于单一金属位点MOF的突破。

分析测试：
(1) XRD结果表明，不同Zr/Ce比例的HMUiO-66(Zr/Ce)均具有与UiO-66(Ce)相似的拓扑结构。随Zr含量增加，(111)和(002)晶面的衍射峰向高角度方向移动，证实了Zr的成功引入。
(2) N2吸附测试结果显示，所有MOF样品均具有Type I等温线，随Zr含量增加，比表面积和孔体积略有增大(表S1)。
(3) XPS分析发现，随Zr含量从0增至69%，Zr 3d结合能变化较小，而Ce 3d结合能明显移动，表明Ce的配位环境发生显著变化，暗示形成了Ce-Zr异核团簇。
(4) TGA结果表明，Zr含量最高的HMUiO-66(Zr6Ce4)的分解温度高达约380°C，热稳定性最佳。
(5) FT-IR光谱中，HMUiO-66(Zr6Ce4)在2350和2315 cm-1处出现的峰强度明显高于HMUiO-66(Ce)，证实Zr掺杂引入了更多Lewis酸性位点。
(6) 动力学实验表明，HMUiO-66(Zr6Ce4)对DNA的切割反应在3h后仍能持续进行，而HMUiO-66(Ce)的反应速率在3h后显著降低，表明Zr-Ce双金属位点具有更持久的DNA水解活性。
上述系统的表征和分析揭示了Zr-Ce双金属团簇的形成及其协同增强DNA水解活性的机制，为设计高效抗菌生物膜材料提供了重要依据。

总结：
(1) 成功构建了一系列不同Zr/Ce比例的双金属分级大孔HMUiO-66(Zr/Ce)，实现了对其组成、粒径和缺陷的精确调控。
(2) Zr-Ce双金属MOF中Zr-OH和Ce-OH位点的协同作用，显著提高了DNA水解速率和持续性。
(3) 基于HMUiO-66(Zr/Ce)优异的DNA切割能力，将其用作纳米药物和柔性膜涂层，可高效破坏细菌生物膜，抑制细菌粘附和定植。
(4) 本工作揭示了双金属组分和开放大孔结构在提升MOF的DNase模拟活性和抗菌性能方面的重要作用，为开发新型抗菌生物膜材料提供了新思路。
(5) HMUiO-66(Zr/Ce)在抗菌治疗和医疗器械领域具有广阔的应用前景。

展望：
(1) 进一步研究该材料应用于柔性膜的构筑，涉及的力学性能、生物相容性等问题。
(2) 建议系统开展材料的性能评价和动物实验，为其在生物医学领域的实际应用奠定基础。
(3) 本文提出的双金属协同策略对于其他类型MOF的功能化改性具有一定启发意义，建议拓展到更多MOF体系，并探索其在环境修复、生物传感等领域的应用。

DNase-mimetics based on bimetallic hierarchically macroporous MOFs for the efficient inhibition of bacterial biofilm
文章作者：Fan Xia (夏凡), Ke Li (李可), Jian Yang (杨健), Jingwen Chen (陈婧雯), Ximeng Liu (刘熙濛), Ming Gong (龚鸣) & Jinlou Gu (顾金楼)
DOI：10.1007/s40843-023-2687-7
文章链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s40843-023-2687-7