英国剑桥大学 David Fairen-Jimenez 教授团队联合葡萄牙里斯本大学 João Conde 教授团队（Advanced Materials 2025, DOI: 10.1002/adma.202412757）提出了一种基于机器学习和分子模拟的金属有机框架（MOFs）理性设计策略，用于胰腺癌治疗药物的高效递送。研究通过筛选 86,000 种 MOFs，结合生物相容性、药物负载能力及稳定性评估，最终确定 PCN-222 为最优候选材料。实验表明，PCN-222 对吉西他滨、紫杉醇和 SN-38 的载药量分别达 30.2%、40.8% 和 30.1%。PEG 修饰的 PCN-222 在胰腺癌细胞系中表现出低毒性和高效细胞内化能力，且药物释放行为可控。体内实验显示，紫杉醇负载的 PCN-222（PEG@Pac@PCN-222）通过局部水凝胶给药显著抑制肿瘤生长，降低转移扩散，疗效优于游离药物。


研究背景
1.行业问题
胰腺癌死亡率高（5 年存活率 < 10%），传统化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇）存在溶解度低、毒性大、耐药性等问题。
药物递送系统需解决肿瘤靶向性、生物相容性及稳定性难题。
2.研究现状
MOFs 因其高载药量和功能可调性成为潜在药物载体，但传统筛选方法依赖实验经验，效率低。
已有研究通过表面修饰（如 PEG 化）改善 MOFs 的生物相容性和稳定性，但缺乏系统性材料筛选策略。
3.本文创新
首次整合机器学习与分子模拟技术，构建 MOF 生物相容性预测模型，快速筛选 143 种候选材料。
提出 PCN-222 的 PEG 化和水凝胶局部给药策略，实现药物缓释并降低全身毒性。

实验与分析
1.材料合成与表征
1) 合成方法：通过溶剂热法控制三氟乙酸（TFA）用量，制备尺寸约 120 nm 的 PCN-222 纳米颗粒（参加相关PCN-222纳米颗粒产品）。
2) 表征结果：
SEM/DLS：颗粒尺寸均一，PEG 修饰后粒径增加约 10 nm（图 2e）。
PXRD：结晶性良好，药物负载后晶型保持（图 2b）。
Zeta 电位：PEG 修饰使表面电荷由 + 71.9 mV 降至 - 2.4 mV，提高胶体稳定性（表 1）。
2.应用性能测试
1) 药物负载：PCN-222 对紫杉醇、吉西他滨和 SN-38 的载药量分别为 40.8%、30.2% 和 30.1%（表 1）。
2) 细胞毒性：PEG@PCN-222 在 500 μg/mL 浓度下对 BxPC-3 等细胞存活率 > 80%（图 3a）。
3) 细胞内化：PCN-222 通过内吞作用高效进入细胞，24 小时达饱和（图 3b-d）。
4) 体内实验：
静脉 / 局部给药：PEG@Pac@PCN-222 显著抑制肿瘤生长，局部水凝胶给药组肿瘤体积减少 83%（图 5）。
转移抑制：肝、肺等器官发光信号显著降低（图 6）。
3. 性能机制分析
高载药量：PCN-222 的三维多孔结构（孔径 1.7–3.6 nm）为药物提供充足存储空间。
缓释特性：PEG 涂层延缓药物释放，降低急性毒性（图 4b-c）。
靶向性：水凝胶局部给药延长药物在肿瘤部位的滞留时间，减少全身暴露。




总结
1.开发了基于机器学习的 MOF 筛选平台，确定 PCN-222 为胰腺癌药物递送的最优载体。PCN-222 负载紫杉醇的制剂在体内外实验中表现出高效抗肿瘤活性。
2.建立了从材料设计到体内验证的全流程筛选方法，突破传统实验局限。结合 PEG 化和水凝胶给药策略，解决了 MOFs 在生物环境中的稳定性问题。
3.为胰腺癌治疗提供新型纳米药物递送系统，推动 MOFs 在临床转化中的应用。

Rational Design of Metal–Organic Frameworks for Pancreatic Cancer Therapy: from Machine Learning Screening to In Vivo Efficacy
文章作者：Francesca Melle, Dhruv Menon, João Conniot, Jon Ostolaza-Paraiso, Sergio Mercado, Jhenifer Oliveira, Xu Chen, Bárbara B. Mendes, João Conde, David Fairen-Jimenez
DOI：10.1002/adma.202412757
文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202412757

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