【三嗪POF材料】COF-SO3H催化合成具有双重抗氧化和抗炎活性的吡唑啉-吡啶杂合物靶向PDE4B

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摘要：
Aligarh Muslim University Department of Chemistry的Zeba N. Siddiqui等报道的本篇文章中（Chem. Biodiversity 2024, e202402457）通过使用N-丁基磺酸化共价有机框架（COF-SO3H）作为可回收催化剂，合成了吡唑啉-吡啶杂合物，并评估了它们作为抗炎剂的潜力。这些杂合物在一分钟内就能达到优异的产率，并且该方法已成功放大至多克规模，显示出其鲁棒性和效率。在合成的杂合物中，含有吲哚基的吡唑啉-吡啶杂合物5d表现出强大的抗炎和抗氧化活性，能有效抑制PDE4B激活，其IC50值为99.38 nM，且对HEK细胞无不良影响。化合物5d通过显著减少LPS刺激的A549和HEK细胞中的ROS产生并恢复线粒体健康，同时下调LPS刺激的A549细胞中IL-1β和NF-ĸB/p65的表达，展现出其双重活性。分子对接和模拟研究证实了化合物5d与PDE4B的强结合能力，稳定的RMSD和RMSF值表明其作为一种稳定有效的PDE4B抑制剂的潜力。该化合物展现出良好的物理化学性质，满足药物样性标准，并在硅中显示出低毒性。这些发现表明化合物5d由于其双重抗炎和抗氧化活性，作为治疗炎症性疾病的治疗剂具有显著潜力。

研究背景：
1）炎症是多种疾病的标志，如COPD、中耳炎、哮喘、关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化和癌症。非甾体抗炎药（NSAIDs）被广泛用于疼痛和炎症缓解，并被世界卫生组织列入基本药物清单，占全球处方药的5%。
2）磷酸二酯酶（PDEs），特别是PDE4，在炎症细胞功能中起重要作用，是治疗炎症性疾病的重要靶点。近年来，针对PDE4B亚型的治疗方法在治疗炎症、慢性阻塞性肺疾病、癌症和心肌收缩功能障碍方面显示出前景。
3）本研究中，作者开发了一种使用COF-SO3H作为催化剂合成吡唑啉-吡啶杂合物的新方法，这些杂合物不仅具有优异的产率和选择性，而且具有潜在的抗炎和抗氧化活性，为治疗炎症性疾病提供了新的治疗剂。

实验部分：
1. COF-SO3H催化剂的合成：
1) 将2.62克三聚氰胺（2.08毫摩尔）和5.8克三乙胺混合于100毫升DMF中，超声处理25分钟，然后在50°C下搅拌。
2) 向上述溶液中加入2毫摩尔的三聚氰氯酸，继续超声处理20分钟。
3) 将溶液转移到150毫升的高压反应釜中，在120°C下加热24小时，自然冷却至室温，得到白色沉淀，通过乙醇和去离子水离心洗涤，80°C下干燥，得到COF。
4) 将得到的COF固体转移到含有甲苯（25毫升）和1,4-丁烷磺内酯（1.5毫升）的圆底烧瓶中，在N2气氛下100°C下磁力搅拌24小时，通过布氏漏斗过滤，乙醇洗涤，80°C下干燥，得到COF-SO3H。
2. 吡唑啉-吡啶杂合物的合成：
1) 将1毫摩尔的偶氮查尔酮3和1.2毫摩尔的肼4a在3毫升乙醇中混合，加入10%（重量比）的COF-SO3H催化剂。
2) 在微波辅助下，60°C和110W条件下反应1分钟。
3) 反应完成后，将反应混合物置于碎冰上，过滤得到的沉淀，乙醇重结晶，得到纯品5a-5j。
3. 抗炎活性测试：
1) 将化合物5d与LPS（10μg/ml）共刺激A549细胞，评估其对PDE4B的抑制活性。
2) 通过形态学变化和ROS生成实验评估化合物对细胞的抗炎和抗氧化活性。
3) 通过Rhodamine 123染色评估线粒体健康，通过免疫细胞化学评估IL-1β和NF-ĸB/p65的表达。

分析测试：
1. FT-IR分析：
   - COF和COF-SO3H的FT-IR光谱显示了特征振动带，确认了成功合成和磺化。
2. SEM分析：
   - COF和COF-SO3H的SEM图像显示了材料的多孔块状形态。
3. EDX和元素映射分析：
   - EDX和元素映射分析证实了COF和COF-SO3H中C、N、O和S的存在和均匀分布。
4. PXRD分析：
   - COF和COF-SO3H的PXRD图谱显示了部分结晶性，且COF-SO3H的衍射峰略有偏移。
5. TG分析：
   - COF和COF-SO3H的TG曲线显示了良好的热稳定性，分解温度高于400°C。
6. 光催化活性测试：
   - HOF/COF异质结的光催化氢进化速率达到390.68 mmol g−1 h−1。
7. 分子对接和MD模拟：
   - 化合物5d与PDE4B的结合能为-8.821 kcal/mol，RMSD和RMSF值稳定，表明其具有较强的结合能力和稳定性。
8. 抗炎活性测试：
   - 化合物5d在LPS刺激的A549和HEK细胞中显著减少ROS产生，恢复线粒体健康，并下调IL-1β和NF-ĸB/p65的表达。
9. 化合物5d的IC50值：
   - 化合物5d在HEK细胞中的IC50值为99.38 nM。

总结：
本文成功开发了一种新型的COF-SO3H催化剂，并利用其合成了一系列吡唑啉-吡啶杂合物。这些杂合物在抗炎和抗氧化活性方面展现出潜力，特别是化合物5d，它能有效抑制PDE4B激活，并在细胞模型中减少ROS产生和恢复线粒体健康。分子对接和MD模拟结果表明，化合物5d与PDE4B具有较强的结合能力和稳定性。这些发现为开发新的抗炎和抗氧化治疗剂提供了科学依据。

展望：
尽管本研究为吡唑啉-吡啶杂合物作为抗炎剂的应用提供了有价值的信息，但仍需进一步的体内研究来验证其在生物体系中的效力和安全性。此外，需要进行更多的药理动力学和药效学分析来验证这些发现。探索化合物5d在体内的长期稳定性和生物利用度也将是未来工作的重点。未来的研究可以涉及对化合物5d的结构修饰，以增强其对PDE4B的活性和选择性，并研究其他炎症靶点的潜力。

COF-SO3H-Catalyzed Synthesis of Pyrazoline-Pyridine Hybrids with Dual Antioxidant and Anti-Inflammatory Activity Targeting PDE4B
文章作者：Nida Khan, Mohd Kamil Hussain, Mohammad Faheem Khan, and Zeba N. Siddiqui
DOI：10.1002/cbdv.202402457
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cbdv.202402457

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