【介孔MOF固酶】基于抗氧化酶模拟MOF-818纳米酶的特异性纳米药物用于糖尿病慢性伤口治疗

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摘要：
本文(J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 51, 23438–23447)报道了一种用于糖尿病大鼠慢性伤口愈合的有效抗氧化系统（MOF/Gel），该系统通过将具有抗氧化酶样活性的金属有机框架（MOF）纳米酶与水凝胶（Gel）结合，能够持续清除活性氧物质，调节糖尿病慢性伤口的氧化应激微环境，从而促进伤口从炎症阶段自然过渡到增殖阶段。令人印象深刻的是，一次性应用的MOF/Gel的疗效与广泛用于各种伤口治疗的临床药物人类表皮生长因子水凝胶（HEGFG）相当。这种有效、安全、方便的MOF/Gel系统能够满足复杂的临床需求。

研究背景：
1）行业背景：糖尿病皮肤溃疡（DCU）是糖尿病最典型的并发症之一，不仅缺乏有效的治疗方法，而且每年影响约25%的糖尿病患者。DCU和其他许多糖尿病并发症被认为与氧化应激高度相关，这是由活性氧物质（ROS）的过度产生和抗氧化剂的不足引起的。在糖尿病伤口中，由于高血糖的次生病理机制，正常的氧化还原信号被破坏，因此糖尿病伤口的特点是ROS水平高。
3）现有方案：抗氧化治疗，主要使用包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）在内的抗氧化酶，被认为是通过减少过多的ROS来治疗各种炎症性疾病的可行策略。然而，天然酶的潜在抗原性、生物利用度低和在病理条件下稳定性差限制了其临床应用。
3) 本文创新：本研究成功开发了一种基于介孔MOF材料的抗氧化系统（MOF-818/Gel），通过将MOF-818纳米酶与热敏水凝胶结合，有效治疗糖尿病慢性伤口。

实验与分析：
1. MOF-818的合成与表征：
1) 通过改进的溶剂热法合成MOF-818 点击查看相关产品链接，使用TEM观察到其八面体形态，平均直径为195nm。
2) 使用SEM进一步观察MOF-818的形态，并通过动态光散射测量其水动力尺寸约为240nm。
3) 通过ICP-OES定量MOF-818中Cu和Zr元素的含量，分别为14.09%和18.71%。
4) 使用XRD确认MOF-818的晶体结构，并通过氮气吸附-脱附等温线测定其孔隙性质，BET比表面积为1314 m²/g，孔径分布宽度为2.18nm。
2. MOF-818的ROS清除活性测试：
1) 使用NBT作为•O2–指示剂，通过X/XO系统生成•O2–，评估MOF-818的SOD样活性。
2) 通过EPR光谱分析MOF-818对•O2–的清除能力，使用DMPO作为检测•O2–的试剂。
3) 评估MOF-818的CAT样活性，通过监测O2的产生来评估其分解H2O2的能力。
4) 将MOF-818与多种抗氧化纳米酶进行活性比较，包括CuO、Co3O4、CeO2、PB、MnO2和V2O5。
3. MOF-818的水分散稳定性测试：
1) 评估MOF-818水分散液的稳定性，结果显示其在180天内保持高催化活性，无聚集现象。
2) 在不同pH值的溶液中测试MOF-818的化学稳定性，XRD结果显示其在37°C下4小时后无变化。
4. Gel的合成与表征：
1) 通过d,l-乳酸和乙二醇的开环共聚反应合成Gel，并使用1H NMR和GPC进行表征。
2) 研究Gel的热响应性凝胶化行为，发现其在较低温度下为自由流动，随着温度升高发生溶胶-凝胶相变。
5. MOF-818的细胞毒性和细胞内抗氧化活性测试：
1) 使用CCK-8实验评估MOF-818对HUVECs的细胞毒性，结果显示在100μg/mL浓度下无明显细胞毒性。
2) 评估MOF-818对HUVECs的血液相容性，显示低溶血比率，表明其优秀的血液相容性。
3) 评估MOF-818对H2O2诱导的氧化应激的细胞保护能力，结果显示MOF-818能有效催化分解细胞内H2O2。
6. MOF-818/Gel对糖尿病慢性伤口的体内治疗效果评估：
1) 通过将MOF-818与PLGA-PEG-PLGA溶液结合，合成可注射和热敏的MOF-818/Gel，用于糖尿病伤口治疗。
2) 使用冷冻扫描电子显微镜观察MOF/Gel的微观形态，并评估其与生物材料的粘附性能。
3) 评估MOF/Gel的治疗效果，包括伤口闭合率、再上皮化率、细胞增殖率、血管密度、胶原沉积和生长因子表达。
4) MOF-818/Gel在糖尿病慢性伤口治疗中显示出高疗效，与临床药物HEGFG相当。静脉注射实验表明MOF-818在体内具有良好的生物相容性和安全性。

总结：
1) 本研究成功开发了一种抗氧化系统（MOF/Gel），通过将MOF-818纳米酶与热敏水凝胶结合，有效治疗糖尿病慢性伤口。
2) MOF-818纳米酶在水溶液中分散时，其催化活性可保持180天以上。与临床药物HEGFG相比，MOF/Gel系统在伤口闭合率上取得了类似的治疗效果，且在整个治疗期间只需一次性使用，证明了纳米酶的长期能力。
3) 静脉注射实验证明了MOF纳米酶的体内生物安全性，尽管其在皮肤伤口上的外部利用剂量较低。这一发现证明了抗氧化MOF纳米酶在糖尿病伤口愈合中的成功应用，拓宽了MOF纳米酶的生物医学用途。
4) 可以进一步优化MOF-818的结构和活性，以提高其在实际应用中的稳定性和疗效。此外，还可以探索MOF-818在其他炎症性疾病治疗中的应用，以及其在临床治疗中的潜在用途。

Specific Nanodrug for Diabetic Chronic Wounds Based on Antioxidase-Mimicking MOF-818 Nanozymes.
文章作者：Daiyong Chao, Qing Dong, Zhixuan Yu, Desheng Qi, Minghua Li, Lili Xu, Ling Liu, Youxing Fang*, Shaojun Dong*.
DOI: 10.1021/acs.chemmater.2c00561.
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c09663

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