【MIP-210】在生物介质中具有延长NO输送的超微孔Fe-MOF用于治疗应用

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摘要：
PSL University的Antoine Tissot\Christian Serre和Universidade de Lisboa的Moisés L. Pinto等报道的本篇文章（Small 2024, 2405649）中介绍了一种新型超微孔铁基金属有机骨架（Fe-MOF），命名为MIP-210(Fe)，它在生物介质中具有出色的化学稳定性，并且能够实现在生物介质中长时间（超过70小时）的一氧化氮（NO）释放。这种MOF通过独特的吸附机制，即NO分子通过Fe(III)位点的配位取代结合水分子，与超微孔中的自由水分子和P-OH基团形成稳定的相互作用。这一机制使得NO的释放速率非常缓慢，从而避免了在治疗过程中NO浓度的急剧波动，有助于减少细胞毒性和组织损伤。

研究背景：
1. 在治疗和预防慢性疾病（如癌症、心血管疾病、细菌感染和伤口愈合）中，控制性地给予一氧化氮（NO）具有重要的治疗意义。然而，在生物介质中长时间释放NO是一个挑战，因为大多数材料在生物流体中会迅速降解，或者NO会被水分子快速取代。
2. 先前的研究中，多孔材料，特别是金属有机骨架（MOFs），被证明是理想的NO载体。但它们在生物介质中的释放时间通常不超过2小时。
3. 本研究开发的MIP-210(Fe)具有超微孔结构和高化学稳定性，通过独特的NO吸附机制，实现了在生物介质中长达70小时以上的NO释放，大大超过了其他多孔材料的NO释放动力学。

实验部分：
1. MIP-210(Fe)的合成：
   1) 将铁(III)氯化物（FeCl₃·6H₂O）和p-二甲苯二膦酸（H₄mbpa）按1:1的摩尔比溶解在适量的去离子水中，搅拌至完全溶解。
   2) 将上述溶液转移至高压反应釜中，设置温度为180°C，反应时间为24小时，随后自然冷却至室温。
   3) 通过离心分离获得沉淀，使用去离子水和乙醇洗涤多次，最后在60°C下真空干燥过夜，得到MIP-210(Fe)粉末。
2. NO吸附实验：
   1) 将合成的MIP-210(Fe)在120°C下真空激活，去除物质中的物理吸附水分。
   2) 在80 kPa的NO气氛中，将激活后的MIP-210(Fe)放置于反应器中，保持24小时以达到平衡。
   3) 记录NO的吸附量，计算得到的NO吸附容量为1.86 mmol·g⁻¹。
3. NO释放实验：
   1) 将NO加载的MIP-210(Fe)置于含有氧合血红蛋白的缓冲液中，温度保持在37°C。
   2) 通过分光光度法监测NO释放，记录在不同时间点的NO浓度变化。
   3) 结果显示，NO释放持续超过70小时，初始释放速率较慢，随后逐渐稳定。
4. 水稳定性测试：
   1) 将5 mg的MIP-210(Fe)与1.5 mL去离子水混合，在60°C下振荡4小时。
   2) 通过离心分离后，冷冻干燥样品，使用粉末X射线衍射（PXRD）比较测试前后的结构变化。
5. 重复使用性评估：
   1) 在相同条件下，进行连续的NO释放实验，记录每个周期的NO释放量。
   2) 每个周期后，回收MIP-210(Fe)，并在下一个周期中继续使用，评估其NO释放能力的保持情况。

分析测试：
1. 样品形态学表征：
   - 使用Zeiss场发射扫描电子显微镜（SEM）观察MIP-210(Fe)的形态，结果显示样品呈现均匀的平行六面体晶体结构。
2. N₂吸附-脱附等温线：
   - 在Quantachrome Autosorb-iQ2-MP体积气体吸附分析仪上获得样品的77 K N₂吸附-脱附等温线，结果显示比表面积为450 m²/g，孔径分布中心在~1.5 nm，表明其具有良好的微孔特性。
3. 粉末X射线衍射（PXRD）：
   - 使用Rigaku MiniFlex X射线衍射仪扫描样品，结果显示与理论计算的PXRD图谱一致，确认了MIP-210(Fe)的晶体结构。
4. 热重分析（TGA）：
   - 通过热重分析评估MIP-210(Fe)的热稳定性，结果表明在250°C以下样品保持稳定，失重主要发生在150°C以上。
5. 红外光谱（FTIR）分析：
   - 在Bruker V70仪器上进行FTIR测试，结果显示在1578 cm⁻¹处出现NO吸附带，表明NO通过化学吸附与MOF框架相互作用。
6. 水稳定性测试：
   - 在333 K下浸水4小时后，MIP-210(Fe)的晶体结构保持良好，PXRD结果显示无明显变化，表明其在生物介质中的优异稳定性。
7. NO释放性能评估：
   - 在氧合血红蛋白溶液中，MIP-210(Fe)的NO释放速率为0.025 μmol·h⁻¹，显示出其在生物环境中持续释放的能力。
8. 重复使用性评估：
   - 在五个NO释放周期后，MIP-210(Fe)仍保持85%的NO释放能力，显示出良好的重复使用性。

总结：
本文开发的MIP-210(Fe)是一种具有超微孔结构的Fe-MOF，通过独特的NO吸附机制，在生物介质中实现了长达70小时以上的NO释放。这种MOF的高化学稳定性和特殊的吸附机制使其在治疗应用中具有巨大的潜力，尤其是在需要长时间NO补充的疗法中。

展望：
尽管MIP-210(Fe)在实验室条件下显示出优异的性能，但其在临床应用中的有效性和安全性仍需进一步验证。未来的研究可以集中在以下几个方面：
1. 生物相容性测试：在不同的生物模型中评估MIP-210(Fe)的生物相容性和长期稳定性。
2. 药物释放动力学优化：通过改变MOF的结构参数或合成条件，进一步调节NO的释放动力学。
3. 临床前研究：进行动物模型的试验，以评估MIP-210(Fe)在实际治疗中的有效性。
4. 规模化合成：探索MIP-210(Fe)的大规模合成方法，以降低成本并提高其在医疗产品中的应用潜力。

Ultra-Microporous Fe-MOF with Prolonged NO Delivery in Biological Media for Therapeutic Application
文章作者：Rosana V. Pinto, Chen-Chen Cao, Pengbo Lyu, Iurii Dovgaliuk, William Shepard,
Eric Rivière, Cheng-Yong Su, Guillaume Maurin, Fernando Antunes, João Pires, Vânia André, Carlos Henriques, Antoine Tissot,* Moisés L. Pinto,* and Christian Serre*
DOI: 10.1002/smll.202405649
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202405649

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