【ZIF-8@HKUST-1】MOF纳米载体中MOF的自适应尺寸进化，用于增强核靶向肿瘤化疗

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摘要：
南京师范大学高涛、韦天香和戴志晖老师等报道的本篇文章（Nano Lett. 2024）中提出了一种新型的金属-有机框架(MOF)纳米载药系统，该系统由新合成的超小型Cu(I)Cu(II)-BTC MOFs（UCMs，尺寸为2.95纳米）作为多核心，装载阿霉素(DOX)和核定位信号(NLS)肽，外层包裹ZIF-8形成壳层MOF，构成尺寸为160纳米的MOFs-in-MOF纳米载药系统。该系统能够在穿越生物屏障时自适应地演变尺寸，有效实现药物的细胞核靶向递送。首先，其较大的纳米尺寸有助于提高肿瘤组织穿透性；其次，肿瘤微环境的酸性使得ZIF-8外壳降解，释放出小尺寸的UCMs，这些UCMs在NLS引导下进入细胞核；最后，由于UCMs表面结构特性独特，UCMs在细胞质中保持稳定，在细胞核中因DOX-DNA作用而崩溃，实现DOX的精确递送。该系统在体外实验中显示出高达56.7%的细胞核递送效率和高达96.4%的肿瘤生长抑制率，为肿瘤化疗提供了有希望的前景。

研究背景：
1. 在抗癌治疗领域，如何将化疗药物高效递送到癌细胞核心，即DNA复制发生的细胞核，一直是一个挑战。药物在生物体内的穿透能力有限，导致很少一部分药物能进入细胞核。
2. 已有研究通过设计不同尺寸的纳米载体来提高药物的细胞核靶向性，但这些方法存在如快速肾脏排泄等问题，限制了药物在肿瘤部位的积累。
3. 本文创新点：
   - 提出了一种尺寸可自适应变化的MOF纳米载药系统，能够在不同生物屏障间有效穿越，提高药物的细胞核递送效率。
   - 利用超小型MOFs作为核心载体，通过ZIF-8包裹形成较大的纳米载体，实现了在肿瘤微环境中的尺寸演变，提高了药物的肿瘤靶向性和细胞核穿透能力。
   - 通过NLS肽的修饰，增强了纳米载体的细胞核靶向性，并通过DOX-DNA作用实现了药物在细胞核内的精确释放。

实验部分：
1. UCMs的合成：
   - 通过快速成核和生长终止的方法合成了超小型Cu(I)Cu(II)-BTC MOFs (UCMs)。
   - 利用透射电子显微镜(TEM)和尺寸分布曲线确定UCMs的平均粒径为2.95 ± 0.62纳米。
2. UCMs的表征：
   - 使用N2吸附-脱附测量确认了UCMs的孔隙性，孔径为0.80纳米。
   - 利用X射线光电子能谱(XPS)分析了UCMs表面Cu元素的价态，发现存在Cu(I)和Cu(II)两种价态。
3. UCMs与DOX的装载：
   - 在最佳条件下（反应时间18小时，DOX与UCMs的摩尔比为1:4，DOX输入浓度为1.0 mg/mL），计算出DOX的最大装载效率和容量分别为64.6 wt%和261 μmol g−1。
4. NLS肽修饰的UCMs(UCMDN)的制备：
   - 通过NLS肽对UCMs进行修饰，利用动态光散射分析确定了NLS肽修饰的最佳浓度和反应时间。
5. MOFs-in-MOF纳米载药系统的构建：
   - 通过生物矿化方法在UCMDN表面辅助NLS肽生物分子，形成ZIF-8包裹的MOFs-in-MOF结构。
6. 尺寸演变行为的测试：
   - 研究了纳米载药系统在不同pH值条件下的尺寸演变行为，发现在pH 6.5条件下，(MOFs-in-MOF)@Au纳米粒子发生了显著降解。
7. 体外细胞实验：
   - 利用HeLa细胞对纳米载药系统的细胞核靶向递送能力进行了评估，通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)观察了DOX在细胞内的分布。
8. 体内抗肿瘤效果评估：
   - 在HeLa肿瘤携带的小鼠模型中，通过注射(MOFs-in-MOF)@Au纳米载药系统，评估了其在体内的肿瘤抑制效果。

分析测试：
1. 比表面和孔隙性分析：
   - UCMs的N2吸附-脱附等温线显示其具有0.80纳米的孔径，表明UCMs具有较高的比表面积和孔隙性。
2. XPS分析：
   - Cu 2p的XPS分析显示UCMs表面Cu元素存在Cu(I)和Cu(II)两种价态，分别为932.7 eV和934.7 eV，以及952.8 eV和954.4 eV。
3. 荧光光谱分析：
   - UCMs对DOX的荧光有猝灭作用，但在存在DNA时，UCMD的上清液显示出更强的发射，表明UCMs在细胞核环境中的稳定性。
4. HRTEM和STEM-EDS分析：
   - 高角环形暗场扫描透射电子显微镜(HAADF-STEM)和STEM-EDS元素映射分析显示了MOFs-in-MOF结构的成功组装和Au纳米点的均匀分布。
5. 尺寸演变测试：
   - 在pH 6.5条件下，(MOFs-in-MOF)@Au纳米粒子发生了显著的尺寸减小，从160纳米演变为更小的尺寸。
6. 体外细胞核靶向实验：
   - 通过CLSM观察到UCMDN能够有效地将DOX递送到HeLa细胞的细胞核中，递送效率高达56.7%。
7. 体内抗肿瘤效果评估：
   - 在HeLa肿瘤携带的小鼠模型中，(MOFs-in-MOF)@Au纳米载药系统显示出高达96.4%的肿瘤生长抑制率。

总结：
本研究成功构建了一种新型的尺寸可自适应变化的MOFs-in-MOF纳米载药系统，该系统通过利用超小型Cu(I)Cu(II)-BTC MOFs作为核心载体，装载DOX和NLS肽，外层包裹ZIF-8形成壳层MOF，实现了在肿瘤微环境中的尺寸演变和细胞核靶向递送。体外实验和体内动物模型均显示出该系统具有高效的细胞核递送能力和显著的肿瘤生长抑制效果。这些结果表明，MOFs-in-MOF纳米载药系统在提高化疗药物的递送效率和抗肿瘤效果方面具有巨大的潜力。

展望：
本研究为MOF基纳米载药系统在肿瘤治疗领域的应用提供了新的思路和方法。未来的研究可以在以下几个方面进行深入：
1. 尺寸演变机制的进一步研究：深入探究MOFs-in-MOF纳米载药系统在不同微环境中尺寸演变的机制，以优化其在体内的生物分布和肿瘤靶向性。
2. 药物释放动力学的优化：研究和优化药物在细胞核内的释放动力学，以实现更为精确的药物治疗。
3. 生物相容性和安全性评估：进行更广泛的生物相容性和安全性评估，以确保纳米载药系统的临床应用潜力。
4. 多功能集成：探索将更多的治疗功能（如光动力治疗、免疫治疗等）集成到MOFs-in-MOF纳米载药系统中，实现综合癌症治疗。
5. 临床转化研究：开展临床前研究和临床试验，推动MOFs-in-MOF纳米载药系统的临床应用。

Adaptive Size Evolution of an MOFs-in-MOF Nanovehicle for Enhanced Nucleus-Targeted Tumor Chemotherapy
文章作者：Huafeng Wang, Ting Fang, Jin Wang, Mengyang Zhang, Xueqin Mu, Tao Gao,* Tianxiang Wei,* and Zhihui Dai*
DOI：10.1021/acs.nanolett.4c02817
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c02817

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