【ZIF-8药物递送】纳米颗粒贴片系统，用于将miRNA局部、有效和持续地施用到梗死心肌中，以缓解心肌缺血再灌注损伤

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摘要：
上海大学贝毅桦、福建医科大学陈昭阳老师等报道的本篇文章（ACS Nano 2024）中针对心肌梗死后的血液再灌注可能引发的心肌缺血-再灌注损伤（I/RI），开发了一种纳米颗粒-贴片系统，用于在小鼠心肌I/RI模型中局部、有效且持续地递送miR-30d。该系统包含ZIF-8纳米颗粒和导电微针贴片，利用ZIF-8纳米颗粒的质子海绵效应使miR-30d逃避内吞体途径，避免在溶酶体中过早降解。导电微针贴片通过心肌内注射实现miR-30d的局部递送，同时释放金纳米颗粒以重建梗死心肌内的电脉冲传导。该系统支持心肌细胞中miR-30d的一致且稳健表达。超声心动图和心电图（ECG）结果显示，使用该纳米颗粒-贴片系统3周和6周后，心肌I/RI小鼠的心脏功能得到改善，心电图波形模式标准化。总之，本研究通过结合导电微针贴片和miR-30d纳米递送系统，超越了常见RNA转染方法的局限性，减轻了心肌I/RI。

研究背景：
1. 心肌梗死后的再灌注治疗虽然可以挽救生命，但可能加速心肌损伤，引发心肌缺血-再灌注损伤（I/RI），目前临床上尚无有效治疗方法。
2. 包括干细胞治疗、心脏贴片植入、外泌体方法、分子靶向研究以及抗氧化和抗炎药物等。
3. 本文作者的创新改进：
- 提出利用miRNA作为遗传工具来拯救受损心肌，特别是miR-30d，已证实可减少心肌细胞凋亡和纤维化。
- 开发了一种纳米颗粒-贴片系统，通过ZIF-8纳米颗粒和导电微针贴片的结合，提高了miRNA的递送效率和心脏修复效果。

实验部分：
miR-30d@ZIF-8 纳米颗粒的合成
1. 原料准备：将Zn(NO3)2·6H2O溶解在水中，加入2-甲基咪唑溶液，滴加并搅拌。
2. 合成过程：将混合物摇匀后，离心收集ZIF-8纳米颗粒，并通过冷冻干燥得到最终产物。
3. miR-30d负载：将miR-30d模拟物溶解后与ZIF-8纳米颗粒混合，通过不同质量比进行优化。
导电微针贴片的制备
1. 模具制作：使用负模具制作有序锥形微腔。
2. 贴片制备：将甲基丙烯酸透明质酸(HAMA)预凝胶溶液与AuNPs混合，真空除泡后在模具上涂抹。
3. 固化过程：在紫外线下固化形成微针贴片。
miR-30d 纳米颗粒-贴片系统的体内外递送效率测试
1. 细胞实验：将miR-30d@ZIF-8纳米颗粒与心肌细胞共培养，通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)观察细胞内摄取。
2. 动物模型：在小鼠心肌I/RI模型中，通过植入导电微针贴片评估miR-30d的递送效率。
心脏功能评估
1. 超声心动图：使用Vevo 2100成像系统对小鼠心脏功能进行评估。
2. 心电图：记录不同治疗组小鼠的心电图变化。
生物相容性评估
1. 血液生化测试：检测血清中的ALT、AST等指标。
2. 组织学检查：对小鼠的心脏、肝脏、肺、脾脏和肾脏组织进行H&E染色。

分析测试：
纳米颗粒的表征
- TEM：观察miR-30d@ZIF-8纳米颗粒的形态，尺寸约200 nm。
- FTIR：检测纳米颗粒的官能团，证实了miR-30d的成功负载。
- XRD：分析纳米颗粒的晶体结构。
微针贴片的表征
- SEM：观察微针贴片的表面形态，显示了AuNPs的存在。
- AFM：分析微针贴片的表面起伏。
- FTIR：检测微针贴片中AuNPs的特征峰。
miR-30d递送效率
- CLSM：观察到心肌细胞有效摄取miR-30d@ZIF-8纳米颗粒。
- qPCR：在OGD/R诱导的NRCMs中，miR-30d的表达水平显著提高。
心脏功能评估
- 超声心动图：治疗后小鼠的左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)得到改善。
- 心电图：QRS间期缩短，表明心肌传导功能恢复。
生物相容性评估
- 血液生化：血清ALT、AST等指标未发现显著异常。
- 组织学：H&E染色未发现明显的细胞死亡和炎症细胞浸润。

总结：
本研究成功开发了一种纳米颗粒-贴片系统，通过ZIF-8纳米颗粒和导电微针贴片的协同作用，实现了miR-30d在梗死心肌中的有效递送，显著改善了心肌I/RI小鼠的心脏功能。该系统不仅提高了miRNA的递送效率，还通过金纳米颗粒重建了心肌的电脉冲传导，为心血管疾病的治疗提供了新的策略。

展望：
本文的研究成果为心肌梗死后的心脏修复提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索：
1. 临床转化：在大型动物模型中验证纳米颗粒-贴片系统的安全性和有效性，为临床应用提供更多证据。
2. 长期效果评估：研究纳米颗粒-贴片系统在长期应用中的心脏修复效果和潜在影响。
3. 多因素协同治疗：探索与其他治疗手段（如干细胞治疗、药物疗法等）的结合，实现更全面的心脏修复。
4. 智能递送系统：开发能够响应心脏微环境变化的智能递送系统，提高治疗效果并减少潜在副作用。

Nanoparticle–Patch System for Localized, Effective, and Sustained miRNA Administration into Infarcted Myocardium to Alleviate Myocardial Ischemia–Reperfusion Injury
文章作者：Xuerui Chen, Hang Chen, Liyun Zhu, Mengting Zeng, Tianhui Wang, Chanyuan Su, Gururaja Vulugundam, Priyanka Gokulnath, Guoping Li, Xu Wang, Jianhua Yao, Jin Li, Dragos Cretoiu, Zhaoyang Chen*, and Yihua Bei*
DOI：10.1021/acsnano.3c08811
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c08811

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