【MOF载药】：双金属Fe-Cu-MOF介导的协同铜下垂和铁下垂对抗恶性肿瘤

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摘要：
1. 南京大学宁兴海&Yurui Xu老师等报道的本篇文章（Sci. Adv.10, 2024, eadk3201）中开发了一种新型的细胞“特洛伊木马”（MetaCell）策略，利用活中性粒细胞稳定地内化温敏脂质体包裹的双金属铁-铜有机框架（Lip@Fe-Cu-MOFs）。MetaCell能够触发铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis），从而增强治疗效果。
2. MetaCell模仿中性粒细胞的特性，能够规避免疫系统，不仅能够渗透肿瘤，还能响应炎症，释放治疗成分，克服传统治疗障碍。值得注意的是，Lip@Fe-Cu-MOFs展现出显著的光热效应，引发癌细胞内Fe-Cu-MOFs的靶向释放，并增强铜死亡和铁死亡的协同作用。MetaCell在荷瘤小鼠中展示了有希望的治疗结果，有效消除实体肿瘤并防止复发，延长生存期。该研究为恶性肿瘤中铁和铜稳态的复杂相互作用提供了深刻见解，为癌症治疗的创新方法铺平了道路。

研究背景：
1. 金属离子如铁（Fe）、铜（Cu）的细胞内水平失衡可能导致多种病理状况，尤其是增加患癌症的风险。
2. 已有研究探索了铜死亡和铁死亡在增强癌症治疗中的应用，利用它们的独特治疗属性来克服药物抗性和最小化副作用。
3. 本研究提出了一种多功能的细胞“特洛伊木马”MetaCell，旨在同时激活铜死亡和铁死亡。MetaCell由活中性粒细胞组成，这些细胞包裹了温敏脂质体配方的双金属Fe-Cu金属有机框架（Lip@Fe-Cu-MOFs）。这种生物模拟方法赋予MetaCell多种中性粒细胞的固有特性，提供了改善生物相容性、规避免疫系统和靶向递送等一系列优势。

实验部分：
1. Lip@Fe-Cu-MOFs的制备与表征：
   - 通过水热合成法制备Fe-Cu-MOFs，并使用透射电子显微镜（TEM）、X射线衍射（XRD）、感应耦合等离子体质谱（ICP-MS）和扫描电子显微镜-能量色散光谱（SEM-EDS）等技术进行了表征。
2. MetaCell的制备与特性评估：
   - MetaCell通过将Lip@Fe-Cu-MOFs包裹在活中性粒细胞中制备，并通过流式细胞术和共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）评估了细胞摄取和分布。
3. MetaCell的体外抗肿瘤效果：
   - 使用MTT实验和卡尔塞因AM-丙二醇（calcein AM-PI）染色实验评估了MetaCell对4T1癌细胞的细胞毒性。
4. MetaCell的体内肿瘤靶向能力：
   - 在4T1荷瘤小鼠模型中，通过荧光成像评估了MetaCell的肿瘤靶向能力，并使用近红外（NIR）激光刺激增强MetaCell在肿瘤部位的积聚。
5. MetaCell的体内抗肿瘤效果：
   - 在4T1荷瘤小鼠模型中评估了MetaCell联合NIR激光刺激的抗肿瘤效果，并通过体重监测、组织病理学评估和血液生化指标评估了治疗的生物安全性。

分析测试：
1. Lip@Fe-Cu-MOFs的光热响应释放：
   - Lip@Fe-Cu-MOFs在808 nm激光刺激下展现出显著的光热效应，并在5分钟内温度升高至约50°C，表明其具有优异的光热转换能力。
2. MetaCell的GSH耗竭能力：
   - MetaCell处理的4T1癌细胞在NIR激光刺激下，能够显著降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，表明MetaCell能够通过光热效应触发GSH耗竭。
3. MetaCell的铜离子生成能力：
   - MetaCell能够响应GSH的存在，通过荧光光谱法检测到Cu+的生成，证实了MetaCell在GSH耗竭过程中促进了Cu2+向Cu+的转化。
4. MetaCell的Fenton/Fenton-like反应催化能力：
   - MetaCell在NIR激光刺激下能够催化Fenton反应，显著降低亚甲基蓝（MB）的吸收，表明MetaCell具有光热响应下的催化活性。
5. MetaCell的体内分布和肿瘤靶向：
   - 在4T1荷瘤小鼠模型中，通过荧光成像观察到MetaCell在肿瘤区域的积聚，并通过NIR激光刺激增强了MetaCell在肿瘤部位的积聚。

总结：
1. 本研究开发的MetaCell系统通过联合铜死亡和铁死亡的协同效应，显著提高了癌症治疗的潜力。MetaCell不仅能够有效地规避免疫系统，还能够响应炎症信号，释放治疗成分，并且在体外和体内均展现出了显著的抗肿瘤效果。
2. 此外，MetaCell的光热效应能够增强其在肿瘤部位的积聚，进一步提高治疗效率。这些特性使得MetaCell成为一种有前景的癌症治疗策略。

展望：
1.尽可能开发出精确控制MetaCell中药物的激活和释放的方法，确保靶向递送，最小化潜在的非靶向效应。
2.鉴于中性粒细胞的短寿命可能限制了药物递送的持续时间，未来的研究可探索延长其功能性持续时间或开发替代的递送策略。

Cellular Trojan Horse initiates bimetallic Fe-Cu MOF-mediated synergistic cuproptosis and ferroptosis against malignancies
文章作者：Kerong Chen, Anwei Zhou, Xinyuan Zhou, Jielei He, Yurui Xu*, Xinghai Ning*
DOI ：10.1126/sciadv.adk3201
文章作者：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk3201

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