COFs材料用于肿瘤免疫治疗的研究进展 | 上海楷树化学科技有限公司

首页 > 行业动态 > COFs材料用于肿瘤免疫治疗的研究进展

COFs材料用于肿瘤免疫治疗的研究进展

摘要
武汉大学口腔医学科研团队杨启超、孙志军与中国科学技术大学张亮团队在 Chem. Commun.发表的综述中，围绕“冷肿瘤”T 细胞浸润不足与免疫抑制微环境这一核心难题，归纳了 COFs 的孔工程、后合成修饰与表面工程等功能化策略，并重点阐述了 COFs 通过诱导免疫原性细胞死亡、焦亡、铁死亡以及促进三级淋巴结构形成来放大抗肿瘤免疫的机制，最后讨论了人工智能辅助设计、靶向递送与成像引导诊疗等转化方向。

COF的三大主流功能化策略
功能化是提升COF生物医学性能的核心手段，通过改性可以调变理化性质、引入催化位点，实现靶向递送，主要分为孔工程、后合成修饰、表面工程三类。
1. 孔工程：从单体层面调控孔道结构
通过合理选择单体与连接单元，精准控制孔径、框架拓扑结构，适配不同尺寸抗原、小分子药物、金属离子的装载。
- 大孔径案例：Wijesundara团队使用芘基连接单元构建大孔COF，作为亚单位疫苗载体，大孔可以包裹抗原并实现持续缓释，显著提升疫苗效果。
- 孔径调控逻辑：芘、四苯乙烯等扭曲长连接单元会扩大孔道；苯环、三嗪等刚性短单元则生成更小微孔。
2. 后合成修饰：已有骨架上嫁接活性基团
利用COF骨架上氨基、醛基、羟基等活性位点，通过席夫碱、点击化学、金属配位等反应，在保留晶体结构前提下引入催化基团、免疫激动剂。
- 实例：Liu等人通过两步点击化学反应，在Co‑TB COF主链上共价接入钴肟催化基团与STING激动剂MSA‑2，同时赋予材料超声催化能力与免疫刺激活性，晶体结构不受破坏。
3. 表面工程：改善体内分散、赋予靶向
表面改性直接决定COF在生理环境的胶体稳定性、肿瘤穿透能力，常见手段包括PEG修饰、靶向配体偶联、细胞膜包覆。
- 实例：Yang团队采用细菌膜包覆COF，大幅提升胶体分散性与肿瘤穿透能力；细菌膜本身充当免疫佐剂，放大光动力治疗介导的抗肿瘤免疫效果。

COF抗肿瘤免疫的核心策略
一、诱导多种免疫刺激性细胞死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs）
COF可通过光动力（PDT）、光热（PTT）、声动力（SDT）、化学动力学（CDT）、放疗增敏，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、焦亡、PANoptosis、铁死亡，释放ATP、HMGB1、CRT等DAMP，激活树突状细胞，招募CD8⁺T细胞浸润肿瘤组织。
1. 免疫原性细胞死亡ICD
ICD核心是产生活性氧ROS，同时耗竭肿瘤内高表达GSH，瓦解抗氧化防御系统。
- COF‑618‑Cu：交错堆叠构型，兼具光敏、类过氧化氢酶、类谷胱甘肽过氧化物酶活性，既可以产ROS，又消耗GSH，高效诱导ICD；体内可产生免疫记忆效应，是少数完成肿瘤再攻击验证的COF体系。
- TPS‑PEG：同一层内同时集成I型、II型光敏基元，常氧下生成单线态氧，缺氧条件依靠I型通路持续产生超氧阴离子，克服肿瘤缺氧对光动力的限制；与aPD‑L1联用同时抑制原发瘤与远端转移灶。
- SCOF‑Ru：钌配位COF，X射线照射下产ROS，实现放疗增敏，诱导ICD，联合aPD‑1可以缓解细胞毒性T细胞耗竭；但金属代谢归宿尚不明确，转化仍存在未知风险。

2. 焦亡（Pyroptosis）
依赖gasdermin蛋白打孔，释放IL‑1β、IL‑18促炎因子，强力重塑抑制性微环境。
- COF‑909‑Cu：亚胺键构筑，Cu作为催化中心，兼具SOD、GPx、类过氧化物酶活性，808 nm光照下扰动H₂O₂稳态，通过caspase‑3/GSDME通路诱导焦亡，联合免疫检查点抑制剂显著提升CD8⁺T浸润，降低MDSC、Treg比例。
- PEG‑CuP COF@DSt：工程化减毒沙门氏菌作为活体载体，把COF递送到缺氧肿瘤区域，多重酶模拟活性触发GSDME依赖焦亡，释放大量DAMP，激活全身抗肿瘤免疫。
- Co‑TB COF‑M：共负载钴肟催化剂和STING激动剂MSA‑2；超声刺激产ROS触发GSDMD介导焦亡，释放dsDNA，协同激活STING通路，重塑肿瘤微环境；但需要警惕过度焦亡诱发细胞因子风暴风险。

3. PANoptosis（泛细胞死亡）
焦亡、凋亡、坏死性凋亡三者协同的炎症性细胞死亡，依赖PANoptosome复合体。
- PorSe‑CuPt：COF孔道内置硒键，分散Cu²⁺、Pt²⁺，装载CBL0137；X射线响应释放药物，促进Z‑DNA积累，激活上游ZBP1启动PANoptosis；Pt提升X射线吸收，Cu分解内源H₂O₂改善缺氧；治疗后肿瘤浸润效应T细胞显著上升，抑制Treg、M2巨噬细胞积累。

4. 铁死亡（Ferroptosis）
铁介导脂质过氧化物累积驱动细胞死亡，释放抗原激活免疫。
- SRF@Fe(III)‑COF：Fe³⁺赋予材料类过氧化物酶、谷胱甘肽氧化酶活性，耗竭GSH下调GPX4；装载SRF进一步弱化肿瘤铁死亡抵抗，激活适应性抗肿瘤免疫。
- CFD·CM：COF热解衍生的碳纳米酶，降低胞内GSH、下调GPX4，诱导铁死亡。
> 值得注意：铁死亡的免疫效应存在两面性，氧化脂质产物也可能抑制T细胞功能，需要在材料设计时共引入免疫刺激分子，并且实现肿瘤细胞的精准靶向铁死亡，避免误伤免疫细胞。

5. 多种细胞死亡通路协同
- COF‑919：平面‑扭曲聚集诱导发光（AIE）COF，双光源照射同时触发GSDME焦亡与脂质过氧化介导铁死亡，GSH耗竭、抑制GPx4，缓解肿瘤免疫抑制；和aPD‑1联用显著抑制转移与复发，提升免疫治疗应答率。

二、促进三级淋巴结构（TLS）生成
TLS是肿瘤内异位淋巴样器官，可原位完成抗原呈递，直接招募初始T、B细胞，是冷肿瘤转热肿瘤重要标志。
1. COF‑306@FM：COF光敏剂包覆具核梭杆菌细胞膜；细菌膜改善分散同时作为佐剂，光诱导焦亡的同时促进瘤内B细胞浸润，驱动TLS生成，联合aPD‑L1实现优秀抗肿瘤效果。
2. TPDA‑ViBT‑COF：高发射AIE‑COF，PTT+PDT诱发持续炎症，大量细胞因子驱动T细胞聚集、B细胞增殖成熟，诱导瘤内TLS；联合aCTLA‑4有效抑制肿瘤进展与复发，借助单细胞测序解析免疫细胞亚群变化，为TLS诱导的COF设计提供范式。

三、直接调控免疫细胞功能
COF既可以作为疫苗载体，也可以重编程巨噬细胞、抑制免疫抑制细胞。
1. 疫苗平台：
OVA@COF大孔二维COF作为亚单位疫苗，孔道储存抗原实现长效缓释，COF降解释放单体还可以激活B细胞，持续启动适应性免疫；无定型COF相比高结晶COF更易激活树突状细胞，上调NF‑κB炎症通路，提示结晶度是免疫调控重要参数。
2. 重编程肿瘤相关巨噬细胞TAM：
FeS₂@COF‑HA/AIPH，光热产热分解AIPH生成烷基自由基，Fe²⁺介导Fenton反应，氧化应激推动M2向M1表型重编程，解除巨噬细胞介导免疫抑制。
3. 抑制肿瘤干细胞与免疫抑制细胞：
3N‑DPQ‑COF靶向肿瘤干细胞，光疗诱导焦亡，下调干细胞标志物CD44，降低MDSC、EPCs数量，提升T细胞肿瘤浸润水平。

四、重编程肿瘤免疫代谢
肿瘤大量抢夺葡萄糖、氨基酸，产生乳酸、犬尿氨酸等抑制性代谢物，造成T细胞代谢耗竭。COF可以递送代谢调节剂，重塑代谢通路。
1) COF‑Reuterin：利用罗伊氏乳杆菌分泌物修饰COF，通过AHR‑ROS‑HIF1α通路重编程甘油磷脂代谢，积累磷脂酰胆碱，进一步生成花生四烯酸，放大巨噬细胞训练免疫，重塑肿瘤微环境免疫与微生物组分。
2) UM‑101疏水共轭COF，诱导巨噬细胞脂滴融合，抑制线粒体脂肪酸β‑氧化，迫使巨噬细胞转向糖酵解，推动M1型活化。
3) COF@HGC@FEM：红细胞膜包覆COF，共载GOx、NO供体、TLR9激动剂CpG；GOx耗竭葡萄糖实现饥饿治疗，同步产H₂O₂促进NO释放杀伤肿瘤；CpG推动M2→M1极化，分泌促炎细胞因子，多层次改造代谢与免疫微环境。

COF临床转化的四大障碍
尽管大量临床前数据证实COF免疫治疗潜力，但距离人体应用仍有巨大鸿沟，主要是四大瓶颈。
1. 长期生物安全性不明
COF目前对体内降解路径、代谢归宿、脏器蓄积、慢性毒性数据不足，需要开展符合GLP规范长周期动物实验，完成药代、多器官病理、免疫毒性、生殖发育毒性评价。
改善策略包括选用无金属生物相容性构筑单元、引入刺激响应可裂解结构、优化粒径表面电荷，减少非特异蓄积。
2. 生理条件胶体稳定性不足
多数COF在血清环境容易团聚，很多研究只能局限于瘤内局部注射给药；局部给药限制了可治疗病灶，重复给药操作复杂，难以用于全身抗肿瘤。亟需发展可重复的表面工程手段，提升血清相容性，拓展静脉给药体系。
3. 规模化可重复制备困难
传统溶剂热合成多是毫克‑克级，缺乏绿色低成本放大工艺；缺少GMP框架下质控标准，晶型、粒径分布、残留单体、催化位点的批间差异会直接改变体内药效。需要建立完整标准化表征体系，打通实验室合成向规模化生产链路。
4. 货物装载、可控释放与生物界面可控性
需要实现高载量同时避免体内提前泄漏；细胞膜包覆类体系，单颗粒层面实现完整、均一包覆难度高，包覆不均匀将直接改变体内生物学行为，影响药效可重复性。

文章标题：Versatile covalent organic frameworks for cancer immunotherapy
文章作者：Qi-Chao Yang、Li-Xuan Xu、Mengmeng Cao、Xinzhen Li、Liang Zhang、Zhi-Jun Sun
DOI：10.1039/d6cc04822f
文章链接：https://pubs.rsc.org/cc/article/doi/10.1039/d6cc04822f

本文为科研用户原创分享，用于学术宣传交流，具体细节请查阅原文。如有错误、侵权，请联系修改删除，未经允许不得复制转载。

武汉大学口腔医学科研团队杨启超、孙志军与中国科学技术大学张亮团队在 CC发表综述，系统梳理共价有机框架COFs用于肿瘤免疫治疗的研究进展。