两性离子极化COF用于靶向铁死亡协同光热免疫治疗

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摘要
中山大学汪志义老师团队发表在Advanced Healthcare Materials的研究工作中，构建了具有本征静电不对称的两性离子方酸基SA‑COF。SA‑COF依靠离子中心空间偏移产生分子级离子位移极化，在双波长光照下同时产生超氧阴离子、单线态氧并实现高光热转换。经PEG与iRGD多肽修饰得到SA@PEG‑iRGD，具备优异生理稳定性与深部肿瘤穿透能力，可实现光声成像引导的660/808 nm双波长光治疗。

研究背景
1. 行业遇到的问题：
针对肿瘤免疫治疗，现有光疗纳米制剂普遍存在光热转化效率不足、亲水性差、光反应动力学慢，难以把铁死亡、光热、光动力三者高效集成到同一纳米平台；
2. 其他学者的解决方案：
多数COF材料缺乏内建电场调控策略，激子复合严重，限制光疗抗肿瘤性能。研究者将两性离子基团引入COF骨架，利用骨架内阴阳离子共存构建内部电场，抑制激子复合，同时改善材料亲水性；但如何理性设计两性离子COF，同时克服肿瘤微环境代谢抵抗、改善光物理多通路能量分配依旧亟待解决。
3. 本文创新改进：
1) 本文对比研究一对同构COF材料SA‑COF与TA‑COF，利用方酸单元带来的静电不对称构筑自生成内电场；
2) 对SA‑COF进行DSPE‑PEG‑iRGD功能化，实现成像引导、靶向富集，将材料光物理优势转化为铁死亡‑光热协同免疫治疗实际疗效。

实验部分
1. COF溶剂热合成与纳米化修饰实验：
1) 以卟啉四苯胺BL分别和对苯二甲醛、方酸为单体，二氧六环‑均三甲苯1:1溶剂体系120 ℃溶剂热5天，分别合成TA‑COF、SA‑COF；
2) 再通过超声包覆DSPE‑PEG‑iRGD得到SA@PEG‑iRGD纳米制剂。SA@PEG‑iRGD流体力学粒径404 nm，Zeta电位‑12.2 mV，在含血清缓冲液中分散稳定，iRGD介导2 h细胞摄取效率达到61.2 %。
2. 体外光疗与铁死亡机制细胞实验：
选用4T1小鼠乳腺癌细胞，设置单波长、双波长激光处理组。660 nm（0.5 W·cm⁻²）联合808 nm（1.0 W·cm⁻²）双光处理后，30 μg/mL浓度下细胞存活率降至25 %；Chou‑Talalay计算协同指数CI＜1，证实两种光照具有真正协同杀伤效果。
3. 光物理性能评价实验：
1) ROS检测、EPR自旋捕获证实SA‑COF光照高效产生¹O₂与O₂⁻·；808 nm下SA‑COF光热转换效率高达61.47 %，6次冷热循环性能稳定；
2) SA‑COF具备浓度依赖光声信号，可作为光声成像造影剂。对照TA‑COF几乎无明显光热与ROS生成能力。
4. 体内动物治疗实验：
1) 4T1皮下肿瘤模型，光声成像确定尾静脉注射SA@PEG‑iRGD后8 h为最佳光照时间窗口；双波长光照治疗后肿瘤质量降低80 %，小鼠体重无明显下降，主要脏器组织学、血液生化证明生物安全性良好；
2) 建立双侧4T1异位肿瘤模型，SA@PEG‑iRGD双光联合aPD‑L1，既清除原发肿瘤，同时抑制未光照远端肿瘤生长；肿瘤再攻击模型证实治疗后小鼠形成长效免疫记忆。

分析测试
1. 结构表征：
1) FT‑IR、固体¹³C CP/MAS‑NMR证实亚胺键、方酰胺共价键成功生成；
2) TEM可见TA‑COF棒状网络、SA‑COF层状纳米片，SA‑COF晶格条纹清晰，证明高结晶度。
2. 吸附与孔隙：
TA‑COF的BET比表面积917.1 m²/g，孔径1.9 nm；SA‑COF BET比表面积333.2 m²/g，孔径1.6 nm；水接触角TA‑COF为94.0°，SA‑COF下降至69.8°，证明两性离子方酸单元显著提升材料亲水性。
3. XPS与光电表征：
1) XPS证实SA‑COF存在C=O特征峰289.1 eV；Mott‑Schottky测试确认二者均为n型半导体，TA‑COF导带‑0.69 V，SA‑COF导带‑0.67 V，均满足O₂还原生成O₂⁻·热力学电位；
2) SA‑COF光学带隙1.33 eV，TA‑COF带隙1.66 eV，两性离子单元带来带隙收窄。

机理分析
1. 电子极化与内建电场机理：
SA‑COF骨架方酸单元带来电荷空间分离，形成分子尺度内建电场，分子静电电势呈现强极化分布；相比TA‑COF的HOMO/LUMO高度重叠，SA‑COF的HOMO向外离域，降低电荷复合概率。
2. 氧气活化与光物理分支通路机理：
SA位点相比苯环单元O₂吸附能更低（3.8 kcal/mol vs 5.8 kcal/mol），是催化热点；内电场同时调控三条竞争激发态衰减路径：①促进电荷分离实现O₂还原生成超氧阴离子；②加速系间窜越布居三重态，通过Dexter能量转移给基态氧产生单线态氧；③近红外波段加速非辐射弛豫，将激发能转化为热，实现高光热转换效率。
3. 细胞与抗肿瘤免疫通路机理：
SA@PEG‑iRGD双光处理产生大量ROS，造成GSH耗竭，下调xCT/GPX4通路，上调ACSL4/TFR1，驱动铁死亡；同时光热应激诱导CRT、HMGB1、ATP释放，发生免疫原性细胞死亡；二者协同释放肿瘤抗原，促使树突细胞成熟，重编程肿瘤微环境，联合aPD‑L1解除免疫抑制，招募CD8⁺T细胞，实现局部治疗向全身免疫、免疫记忆延伸。

总结
1. 本文通过两性离子极化工程设计，构筑同构的SA‑COF与TA‑COF，阐明离子位移极化产生的内建电场对COF激发态动力学的调控机制。
2. SA‑COF可同时驱动活性氧生成与高效光热转换，经过PEG‑iRGD多肽修饰得到SA@PEG‑iRGD纳米诊疗制剂，兼具光声成像、肿瘤靶向与深部穿透能力。

文章标题：Zwitterionic Polarization-Engineering Covalent Organic Frameworks for Targeted Ferroptosis-Synergistic Photothermal Immunotherapy
文章作者：Jiarong Liang, Si Wang, Zhonghui Ma, Fei Kuang, Xiangkun Li, Zhilong Gong, Jinzhu Su, Zhiyi Wang
DOI：10.1002/adhm.71663
文章链接：https://doi.org/10.1002/adhm.71663

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中山大学汪志义老师团队在Advanced Healthcare Materials报道两性离子极化共价有机框架SA‑COF，依靠分子内建电场同时实现活性氧生成与高光热转换；经iRGD多肽修饰后可光声成像引导靶向治疗，诱导肿瘤铁死亡与免疫原性细胞死亡，实现长效抗肿瘤免疫记忆。