一维卟啉COF材料的温和合成及抗肿瘤效用 | 上海楷树化学科技有限公司

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一维卟啉COF材料的温和合成及抗肿瘤效用

摘要
中国科学院长春应用化学研究所林君、马平安老师团队发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e5056685）的研究中，提出以苯胺或FeCl₃为结晶调节剂的新型合成策略，在温和条件下成功构建两种一维卟啉基COFs(TD-aniline和TD-FeCl₃)。FeCl₃兼具结晶调控与金属配位双重功能，使带隙从1.76 eV降至1.28 eV，促进超声下电子-空穴对生成并抑制复合，协同增强多种ROS生成。经透明质酸修饰的HTD-FeCl₃高效激活caspase-1/GSDMD焦亡通路，有效逆转免疫抑制肿瘤微环境。

研究背景
1. 行业问题：
超声触发肿瘤细胞焦亡是极具前景的抗肿瘤免疫治疗策略，但传统声敏剂ROS生成效率低下，往往仅引发免疫沉默的凋亡而非 robust 焦亡，DAMPs释放不足，难以有效激活抗肿瘤免疫应答。
2. 现有方案：
卟啉基COFs因高声敏性成为SDT研究热点，但二维COFs强π-π堆积阻碍活性位点暴露、亚胺键旋转促进非辐射耗散，限制ROS生成。一维COFs活性位点暴露充分，但合成依赖高温高压溶剂热法，易团聚，限制生物应用。
3. 本文创新：
提出以苯胺或FeCl₃为结晶调节剂的温和常压合成策略，实现纳米级一维卟啉基COFs可控合成；FeCl₃兼具结晶调控与金属配位功能，同步调控电子能带结构，实现多途径ROS协同生成。

实验内容
1. 一维COFs可控合成：
以5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉（TAPP）和3,6-双(4-甲酰基苯基)咔唑（DACz）为构筑单元，分别以苯胺和FeCl₃为结晶调节剂，在乙酸催化、温和常压下合成TD-aniline和TD-FeCl₃。对照实验表明仅用乙酸时产物为无定形沉淀，引入调节剂后均呈现明确衍射峰。
2. HA修饰与稳定性实验：
透明质酸修饰得到HTD-FeCl₃，在水、培养基和PBS中稳定性优异；FBS中孵育48 h后形貌和XRD特征峰基本保留，铁累积释放低于10%。
3. 体外与体内实验：
4T1细胞实验显示200 μg/mL下HTD-FeCl₃对正常3T3细胞活力仍达91.9%，联合超声对4T1细胞活力降至16.9%，凋亡比例达50.2%。BALB/c小鼠皮下4T1肿瘤模型中，HTD-FeCl₃+US组肿瘤生长显著抑制，体重稳定；双侧肿瘤模型证实远端肿瘤生长亦受抑制。

测试分析
1. 结构与形貌表征：
SEM和TEM证实TD-FeCl₃平均直径约180 nm，TD-aniline约500 nm；DLS水合粒径分别为220 nm和615 nm，。XRD表明两者均具优异结晶度，证实一维AA堆积模型。FT-IR在1621 cm⁻¹出现C=N峰证实亚胺键形成；ICP-MS测得铁含量约1.53 wt%（理论最大值3.89 wt%）。
2. 光电化学测试：
UV-vis DRS结合Tauc图显示TD-FeCl₃带隙从1.76 eV降至1.28 eV，归因于Fe³⁺配位引入的d-d跃迁；EIS显示TD-FeCl₃电荷转移电阻更低，证实不饱和金属配位有效抑制电子-空穴复合；PL光谱显示Fe³⁺进一步抑制荧光辐射跃迁。
3. ROS生成与类Fenton测试：
1) ABDA探针证实TD-FeCl₃+US组¹O₂生成显著高于TD-aniline+US组；NBT探针显示O₂·⁻生成增强；
2) TMB探针显示TD-FeCl₃具有浓度依赖性·OH生成能力（oxTMB在370 nm和650 nm特征吸收），超声照射进一步增强·OH产生，ESR证实超声增强类Fenton反应。
4. 免疫指标检测：
焦亡相关指标显示LDH、ATP、IL-1β分别升高11.6倍、3.9倍、11.5倍，CRT暴露和HMGB1释放增强；Western blot证实cleaved caspase-1和GSDMD-N表达上调。免疫细胞分析显示树突状细胞成熟率从10.2%升至34.2%，CD8⁺ T细胞从5.49%升至11.4%，记忆T细胞从9.33%升至19.7%，免疫抑制性Treg从20.5%降至9.34%。

机理分析
1. 结晶调控机理：
苯胺或FeCl₃通过调节反应动力学，利用动态共价亚胺键的可逆性和"自修复"机制，促进一维有机链有序排列和结晶生长，克服一维COF链间弱相互作用和高各向异性生长导致的无定形聚集难题。FeCl₃因金属-配体配位作用展现更强调控能力，所得TD-FeCl₃粒径更小、形貌更均一。
2. 增强ROS与焦亡机理：
1) Fe³⁺与卟啉中心氮配位通过d-d跃迁窄化带隙、减小电子-空穴空间重叠抑制复合、催化类Fenton反应三方面协同，实现三种ROS高效生成。2) 大量ROS破坏线粒体膜电位，激活caspase-1/GSDMD焦亡通路，促进DAMPs和炎症因子释放，进而促进树突状细胞成熟和CD8⁺ T细胞浸润，降低Treg比例，逆转免疫抑制肿瘤微环境。

总结
1. 本文开发了以苯胺或FeCl₃为结晶调节剂的新型合成策略，在温和条件下实现纳米级一维卟啉基COFs的可控合成。
2. FeCl₃兼具结晶调控与金属配位功能，通过与卟啉中心配位引入Fe³⁺位点，调控电子能带结构，实现带隙窄化和电荷分离效率提升。
3. 超声下TD-FeCl₃协同生成三种ROS，经HA修饰的HTD-FeCl₃高效激活焦亡通路，有效逆转免疫抑制肿瘤微环境，在体内外均展现优异抗肿瘤免疫效果。

文章标题：Tailoring Crystallization Modulators for the Facile Synthesis of One-Dimensional Covalent Organic Frameworks to Boost Ultrasound-Triggered Pyroptosis and Immunotherapy
文章作者： Jiwei Wang, Sainan Liu, Zhendong Liu, Jing Li, Di Han, Xinyu Ma, Yarui Hu, Binbin Ding, Kai Li, Yunling Liu, Ping'an Ma, Jun Lin
DOI：10.1002/anie.5056685
文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.5056685

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中科院长春应化所林君/马平安团队Angew文章中，提出以苯胺或FeCl₃为结晶调节剂的温和合成策略，成功构建一维卟啉基COFs（TD-aniline和TD-FeCl₃）。FeCl₃兼具结晶调控与金属配位双重功能，使带隙降至1.28 eV，超声下协同生成三种ROS，经HA修饰的HTD-FeCl₃高效激活焦亡通路，显著增强抗肿瘤免疫应答。