JACS-MOF载药综述 | 上海楷树化学科技有限公司

JACS-MOF载药综述

摘要
华东理工大学贺晓鹏老师团队发表的JACS综述系统汇总MOF基小分子载药载体的构建路线，对比五大载药策略的作用机理、适用药物与疾病治疗场景，梳理各类负载方案的优缺点；结合抗肿瘤、抗炎、抗菌、骨关节修复等大量体内外实验案例，建立一套基于小分子药物理化性质+临床给药场景的载药策略筛选逻辑，为钙片、口服小分子制剂等大众常用药物的高效递送开发提供完整设计思路。

MOF载药的五大主流负载策略
MOF负载小分子药物的方法主要分为两大类：两步法（MOF后载药）、一步法（MOF合成原位载药）。
细分为“表面吸附、共价键合、孔道封装、原位包封、配位构筑”五种核心方案。
一、表面吸附：最简温和负载，适配外用/局部缓释制剂
1. 核心机理
依靠范德华力、π-π堆积、氢键、静电作用四类非共价相互作用结合药物，作用力强度逐级递增：范德华力＜π-π堆叠＜氢键＜静电作用；制备仅需将活化MOF浸泡于药液搅拌，全程温和，不会破坏含酯键、肽键等易分解药物分子结构。
2. 典型实例
1) 羧基型MIL-53(Fe)吸附阳离子万古霉素
MOF配体表面大量负电羧基，与带正电万古霉素产生强静电吸附，载药效率达20 wt%；在细菌感染微环境中框架缓慢降解持续释药，对耐药金黄色葡萄球菌抑菌率99%，适合创面抗菌敷料。
2) 氨基ZIF-8负载阴离子ICG、TPZ双药
ZIF-8表面带正电，同步吸附吲哚菁绿（ICG）、替拉扎明（TPZ），载药量分别9 wt%、17 wt%；肿瘤酸性微环境下咪唑配体质子化断裂Zn-N键，载体降解实现光动力+化疗协同抑瘤。
3) 缺陷型UiO-66高效载膦酸盐类补钙/护骨药物
晶体缺陷产生大量暴露Zr不饱和金属位点，可强力结合含膦酸基团的伊班膦酸钠、唑来膦酸，载药率80%~100%；无缺陷UiO-66几乎无法结合同类药物，可用于骨关节修复、骨质疏松钙片增效递送。
3. 小结
1) 优势：操作极简、完整保留药物活性、易于产业化制剂；
2) 短板：分子间结合力弱，体液中离子、蛋白易造成药物提前突释；仅适合创面、关节局部给药，不适合长效全身循环递送。

二、共价化学键合：强结合抑制提前泄漏，适配全身靶向抗肿瘤药
1. 核心机理
对MOF表面-COOH、-NH₂、-OH进行后修饰，通过酰胺、席夫碱、二硫键、点击化学等动态共价键连接药物；可设计pH、GSH、X光、酶敏感断裂位点，实现病灶精准可控释药，大幅降低血液循环阶段药物泄漏。
2. 典型实例
1) 席夫碱键合ZIF-90负载阿霉素DOX
ZIF-90配体自带醛基，与DOX氨基形成pH敏感亚胺键，载药量8 wt%；生理中性pH 7.4下24h仅释放17%，肿瘤弱酸pH 5.0环境8h释放超90%，对正常细胞毒性极低，乳腺癌4T1细胞增殖显著抑制。
2) 二硫键桥接UiO-67偶联甲氨蝶呤MTX
UiO-67修饰含二硫键侧链，与MTX酰胺化连接；高GSH肿瘤微环境中二硫键断裂，28h累计释放74%药物，正常组织仅释放28%，实现类风湿关节炎靶向治疗。
3) 点击化学修饰MIL-101(Fe)载喜树碱CPT
MOF氨基叠氮化后，与炔基修饰CPT发生CuAAC反应共价固定；比表面积更大的MIL-101(Fe)载药量18 wt%，高于MIL-100(Fe)的9.2 wt%，内吞效率提升，酸性内体快速释药。
3. 小结
1) 优势：体内循环稳定性强、几乎无提前泄漏，刺激响应精准释药，适配前药修饰；
2) 短板：多步合成纯化流程复杂，多数MOF后修饰易破坏晶体结构，仅Zr基等高稳定MOF适用，部分药物无可修饰活性基团无法使用。

三、孔道封装：物理屏障保护药物，适配口服长效缓释小分子（钙片核心可选方案）
1. 核心机理
将尺寸小于MOF孔径的药物灌入预合成MOF孔道，依靠孔道空间形成物理屏障，隔绝体液中降解因子；可通过溶剂浸渍、无溶剂机械球磨两种方式制备，柔性MOF存在“呼吸效应”可自适应容纳不同尺寸药物。
2. 典型实例
1) 柔性MIL-53/MIL-88系列负载口服抗肿瘤、抗病毒小分子
材料具备可逆孔道伸缩，体积可膨胀50%~230%，无需破坏配位键即可装载白消安、多柔比星、西多福韦；MIL-89负载白消安载量9.8 wt%，可生物降解，适合口服长效缓释制剂。
2) UiO-66疏水孔道负载布洛芬口服缓释
UiO-66孔径0.8~1.1 nm，疏水空腔与布洛芬高度匹配，载药效率35.5 wt%；释放遵循Higuchi扩散模型，持续释药1~7天，相比MIL-100、MIL-127缓释周期更平稳，是口服镇痛小分子、补钙助剂的理想载体。
3) AI筛选PCN-222多孔载体实现化疗药高载量
机器学习筛选86000种MOF，选出生物相容性PCN-222，同时装载吉西他滨（30 wt%）、紫杉醇（41 wt%）、SN-38（30 wt%）；4℃水溶液稳定储存12个月不降解，静脉给药胰腺癌模型肿瘤体积缩小74%。
3. 小结
1) 优势：孔道隔绝水解、氧化因子，稳定保护易降解小分子；孔径可调适配各类口服药物，机械化学法无绿色溶剂、易放大；
2) 短板：严格受药物分子尺寸限制，大分子无法封装；纯扩散释药缺乏主动靶向响应。

四、原位包封：一步晶化同步载药，药物分布均匀，适配易降解口服制剂
1. 核心机理
MOF金属离子、配体、药物同步混合，温和室温条件下晶化过程直接将药物包裹进框架内部；不受预合成MOF孔径限制，药物分散均匀，仅可在室温可合成的ZIF-8、ZIF-67、ZIF-90等体系实现，高温水热会破坏药物活性。
2. 典型实例
1) 一锅法ZIF-8同步负载DOX/ICG双药，口服/静脉肿瘤靶向递送
丝素蛋白调控ZIF-8粒径100~150 nm，阿霉素、吲哚菁绿封装效率超95%；修饰乳腺癌靶向肽后静脉注射，实现光热/光动力/化疗三联治疗；改良透明质酸修饰体系可关节腔给药缓释软骨修复分子KGN长达4周。
2) ZIF-90原位包封ATP抑制剂AB680，肿瘤微环境响应释药
生理环境下几乎无药物渗漏，肿瘤高ATP环境中ATP竞争结合Zn²⁺，框架快速解离释放药物；联合抗PD-1免疫治疗，荷瘤小鼠生存期延长至100天，适合口服免疫辅助药物。
3) 组氨酸基MOF一步负载没食子酸乙酯，骨关节口服修复
Zn²⁺与六组氨酸肽室温快速组装，同步载入骨修复小分子；pH 6.0关节微环境持续稳定释药7天，有效改善骨关节炎损伤，可作为口服钙片协同递送载体。
3. 小结
1) 优势：一步合成、药物分布均匀、载量高，突破预合成MOF孔径限制；
2) 短板：仅适配室温合成MOF，高温体系会灭活药物；药物浓度过高会干扰晶体生长，造成结晶度下降、提前突释。

五、配位化学构筑：无载体全活性药物体系，载药量最高（100%理论上限）
1. 核心机理
小分子药物直接参与MOF骨架构建，分为四类模式：药物作为有机配体、药物作为调堵剂、金属化疗药充当金属节点、无载体纯药物配位MOF；药物为骨架核心组分，载药量可达60~100 wt%，从根源降低载体辅料毒性。
2. 典型实例
1) 奥沙拉嗪为配体构筑M₂(olz)抗炎MOF
抗炎药物直接作为桥连配体，介孔孔径2.7 nm，载药量高达86 wt%；生理环境下配位键断裂，缓慢释放奥沙拉嗪，适合口服肠道抗炎制剂。
2) 姜黄素基medi-MOF-1双药递送系统
姜黄素作为MOF有机配体构建多孔载体，再通过孔道封装布洛芬，实现抗炎双药协同；磷酸盐响应降解，2h释放52.5%布洛芬，同时降解产生的姜黄素抑制胰腺癌细胞增殖。
3) 无载体aaMOF（6-硫鸟嘌呤+CuI）完全由药物构成
无惰性配体辅料，活性药物占比100%；正常组织稳定，肿瘤酸性+高GSH环境快速解离，同步释放铜离子与化疗药物，放疗联合肿瘤抑制率66%，是高效口服抗肿瘤制剂新方向。
4) 二甲双胍作为调堵剂修饰MIL-100(Fe)口服降糖载体
二甲双胍在MOF合成时结合缺陷位点，载量35 wt%；海藻酸钠包覆后实现胃肠道pH响应，胃液几乎无释放，肠道8h累计释放87%，大幅提升口服生物利用度，可与钙片复配开发口服复合制剂。
3. 小结
1) 优势：载药量五大策略最高，无载体辅料毒性，可同步实现骨架药物+孔道第二种药物协同治疗；
2) 短板：药物必须具备羧基、膦酸、氨基等配位基团，分子结构限制严苛，多数商用钙片、小分子药物无法直接作为配体。

MOF载药场景化选择指南（适配钙片/口服小分子药剂）
1. 离子型补钙小分子、膦酸护骨药：优先表面吸附（缺陷Zr-MOF）、孔道封装；
2. 中性疏水口服钙片助剂、布洛芬、阿司匹林：孔道封装，匹配MOF疏水孔道提升载量；
3. 含氨基/羧基、需长效全身循环的口服抗肿瘤药：共价键合，引入pH敏感键避免提前泄漏；
4. 易水解、高温失活的口服骨修复小分子：原位室温包封，温和合成保护药物活性；
5. 具备配位基团、追求超高载量、降低辅料用量的口服复合药剂：配位化学构筑无载体MOF。

MOF载药体系临床转化的现实问题
1. 生物相容性与可控降解难题
多数高载量MOF金属节点（高浓度Zn、Zr、Fe）长期蓄积存在潜在毒性；需选用Fe、Zn、Ca、Mg等内源安全金属，搭配氨基酸、环糊精生物配体，实现完全降解为无毒可代谢产物，规避体内长期堆积。
2. 体内稳定性不足，病灶靶向能力弱
生理环境中离子、蛋白易破坏MOF框架，造成口服钙片等制剂在胃内提前释药；可通过PEG、海藻酸钠、壳聚糖、细胞膜表面包覆，提升胶体稳定性，同时修饰靶向基团实现肠道、骨组织定向富集。
3. 规模化量产与批次稳定性缺失
4. 设计依赖试错，研发成本高

文章标题：Metal−Organic Frameworks (MOFs) for the Delivery of Small-Molecule Therapeutics
文章作者：Pei-Hong Tong, Xi-Le Hu, Kai-Cheng Yan, Xiao-Shuai Yuan*, Tony D. James*, Hong-Yang Wang, Xiao-Peng He*
DOI：10.1021/jacs.6c06915
文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c06915

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华东理工大学贺晓鹏老师团队JACS综述梳理MOF递送小分子药物五大负载策略，结合抗菌、骨修复、口服制剂实例对比各类方案适配场景，建立钙片等口服药剂的载体选择标准，剖析生物降解、量产转化现存难题，指明AI筛选、内源钙基MOF是口服钙递送载体未来核心研发方向。