【JACS】细胞内原位合成富碘COF用于癌症放疗 | 上海楷树化学科技有限公司

首页 > 行业动态 > 【JACS】细胞内原位合成富碘COF用于癌症放疗

【JACS】细胞内原位合成富碘COF用于癌症放疗

摘要
澳门大学王瑞兵老师团队发表的J. Am. Chem. Soc. 2026研究中，提出一种在细胞内原位构建共价有机框架（COF）的简便策略。前体分子内化后，在溶酶体酶和酸性环境触发下发生级联水解与聚合，自发结晶生成富碘COF（原位UM-113）。该有序结构有效促进辐射能量沉积并产生活性氧，通过触发铁死亡和有丝分裂灾难显著抑制肿瘤生长。

研究背景
1. 行业问题：
肿瘤放射抗性严重限制了放疗疗效。现有小分子放疗增敏剂存在清除快、肿瘤蓄积少和全身毒性大等问题；而纳米增敏剂（如MOFs）虽能延长滞留，但面临合成纯化复杂、储存不稳定及潜在金属毒性等瓶颈。
2. 现有方案：
学者们尝试开发无金属毒性的COFs作为放疗增敏平台，因其生物相容性和结构可调性备受关注，但其临床转化仍受限于传统体外合成带来的复杂后处理及纳米颗粒体内稳定性挑战。
3. 本文创新：
提出细胞内原位COF合成策略，巧妙结合小分子前体易递送与纳米COF高增敏的优势。利用酶引发级联反应，在溶酶体内直接将小分子前体转化为富碘COF纳米颗粒，彻底绕过了复杂的体外合成与纯化步骤。

实验部分
1. 前体设计与级联反应实验：
设计含乙酰胺保护基的TMTA和含缩醛保护基的富碘DIBO为前体。在pH 8.8下酯酶水解TMTA释放氨基，随后酸化至pH 4.7（模拟溶酶体）脱除DIBO保护基释放醛基，两者自发发生亚胺聚合，24小时内完成原位UM-113的结晶。
2. 细胞内化与原位形成实验：
将前体孵育细胞，荧光及电镜证实前体成功内化并在溶酶体酸性及酶微环境中自发组装成纳米级COF颗粒，证实了活细胞内原位合成的可行性。
3. 体外与体内放疗增敏实验：
体外细胞实验显示，原位UM-113联合X射线照射显著增加细胞内ROS水平并造成严重DNA损伤；体内4T1乳腺癌小鼠模型表明，该联合疗法通过诱发铁死亡和有丝分裂灾难，高效抑制放射性抗性肿瘤的生长。

分析测试
1. 光谱与结构表征：
UV-vis光谱显示随反应进行425 nm处亚胺键特征吸收逐渐增强；PXRD图谱在2θ=4.5°和8.2°处出现(100)和(002)特征衍射峰，证实原位UM-113具有高度有序的二维层状结晶结构。
2. 孔隙与比表面测试：
N2吸附-脱附测试表明，体外合成的对照UM-113具有永久孔隙率，BET比表面积高达850 m²/g，平均孔径为1.8 nm，证实了材料丰富的孔道结构，有利于底物传输和能量沉积。
3. 放射动力学测试：
ESR测试（以DMPO和TEMP为捕获剂）和荧光探针证实，在X射线照射下，富碘原位UM-113能高效产生羟基自由基和单线态氧，其产率显著高于单纯小分子前体，揭示了重原子碘效应与有序孔道协同增强辐射能量沉积的原理。

机理分析
1. 组装与结晶机理：
基于保护基化学与酶催化级联反应。酯酶特异性切断乙酰胺键，酸性环境水解缩醛，精准控制单体释放速率，克服了COF合成中成核与生长速率难以匹配的难题，实现细胞内温和条件下的高结晶度组装。
2. 放疗增敏机理：
原位UM-113富含高原子序数的碘元素，能有效吸收X射线并发生光电效应，将辐射能量局域化沉积；其有序多孔结构进一步促进电子-空穴分离，催化产生大量ROS，引发脂质过氧化（铁死亡）和染色体断裂（有丝分裂灾难）。

总结
1. 本文创新性地开发了酶引发级联反应驱动的细胞内原位COF合成策略，通过将小分子前体递送至溶酶体，利用微环境触发聚合，成功构建了富碘原位UM-113。
2. 该策略完美规避了传统纳米药物体外合成与纯化的繁琐流程，利用碘的重原子效应和COF的有序结构显著增强了放疗敏感性，通过铁死亡和有丝分裂灾难双重机制高效抑制肿瘤。

文章标题：Spontaneous Intracellular Formation of Covalent Organic Frameworks via Enzyme-Initiated Cascade Reactions to Boost Cancer Radiotherapy
文章作者：Qun Guan ; Le-Le Zhou ; Wei Zhou ; Zhiqing Yang; Bichun Chen; Yan-An Li; Ruibing Wang
DOI：10.1021/jacs.6c07767
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c07767

本文为科研用户原创分享，用于学术宣传交流，具体细节请查阅原文。如有错误、侵权，请联系修改删除，未经允许不得复制转载。

澳门大学王瑞兵团队的JACS研究提出细胞内原位COF合成策略，利用酶引发级联反应在溶酶体内将小分子前体自发组装为富碘原位UM-113，有效增强辐射能量沉积并触发铁死亡，显著提升癌症放疗效果。