亲水稳定的核苷基氢键有机框架（N-HOF）用于治疗性细菌杂化系统

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摘要
四川大学华西口腔医院赵行、韩向龙、白丁老师团队在《Advanced Materials》（Adv. Mater. 2026, DOI: 10.1002/adma.73854）发表的文章中，针对氢键有机框架（HOFs）在水相中合成难、生理稳定性差的痛点，受DNA碱基配对启发，提出多重氢键策略，在水中简单混合2FA和CA，成功合成首个核苷基HOF（N-HOF-1）。该材料可克级制备，生理条件下高度稳定，其孔道内限域的M型水簇模拟了DNA水合。凭借多孔与正电特性，N-HOF-1能与细菌形成生物杂化系统，显著促进工程菌在牙周定植、牙周组织再生及淋巴瘤治疗，为生物医学应用提供了新平台。

研究背景
1. 行业问题：
HOFs因无金属、生物相容性好而在生物医学领域极具潜力。但水分子会竞争氢键，破坏构筑单元间的相互作用，导致HOFs难以在纯水相中合成且生理稳定性差，极大限制了其临床转化。
2. 现有方案：
现有研究多采用疏水构筑单元或在有机/混合溶剂（如DMF、甲醇）中合成HOFs以维持稳定性，但这牺牲了材料的水溶性和生物相容性，无法兼顾水相稳定性与生物医学应用需求。
3. 本文创新：
受DNA碱基对在水溶液中通过多重内部氢键保持稳定的启发，本文提出多重氢键协同策略，选用2FA和CA为前驱体，实现纯水相中N-HOF-1的简便合成。材料兼具亲水性与生理稳定性，并成功构建细菌杂化系统用于疾病治疗。

实验部分
1. 纯水相合成与放大实验：将2FA与CA在水中室温混合自组装，实现N-HOF-1的克级规模化生产。突破传统HOFs依赖有机溶剂的瓶颈，产物在生理盐水及细胞培养基中浸泡数天仍保持结构完整。
2. 细菌杂化系统构建：利用材料的多孔与正电特性，与工程菌共孵育形成生物杂化系统。结果表明N-HOF-1高效附着于细菌表面，不影响细菌活性，显著增强其在复杂生理环境中的抗吞噬和存活能力。
3. 疾病治疗评价实验：在牙周炎和淋巴瘤动物模型中评估疗效。结果显示，杂化系统显著提升工程菌在牙周组织的定植率并促进组织再生，同时在淋巴瘤模型中有效靶向抑制肿瘤生长。

分析测试
1. 结构与形貌表征：
MicroED和SCXRD解析显示，N-HOF-1具有高度有序的三维多孔结构，孔径约为1.2 nm。更重要的是，晶体结构证实N-HOF-1孔道内限域了独特的M型水簇，这种水合模式完美模拟了DNA的水合壳层，揭示了其在水相中保持高稳定性的结构基础。
2. 孔隙与表面电性测试：
N₂吸附测试表明材料具有永久孔隙率，BET比表面积约450 m²/g。Zeta电位测试显示N-HOF-1在生理pH下表面带正电（约+15 mV），这一正电特性为其与带负电的细菌细胞壁发生静电相互作用提供了关键数据支撑。
3. 稳定性与生物相容性测试：
PXRD和TGA证实材料在沸水和生理条件下结构不坍塌；CCK-8和活死细胞染色显示N-HOF-1对哺乳动物细胞无明显毒性，溶血率低于2%，证实了其优异的生物安全性和临床转化潜力。

机理分析
1. 水相稳定机理：
N-HOF-1的高稳定性源于2FA与CA间的多重协同氢键网络，及孔道内M型水簇的限域效应。水簇通过水合桥接作用稳固氢键网络，模拟DNA双螺旋的水合稳定机制。
2. 杂化与治疗机理：
材料表面正电荷与细菌表面负电荷产生强静电吸附，形成“纳米铠甲”保护细菌免受免疫清除。核苷基元的固有生物活性促进细菌在靶组织的黏附定植，发挥长效治疗作用。

总结
本文受DNA水合机制启发，成功在纯水相中合成了首个核苷基氢键有机框架N-HOF-1。该工作不仅解决了HOFs水相合成与生理稳定性的难题，还通过构建细菌杂化系统，在牙周再生和淋巴瘤治疗中展现出卓越性能。本文为水相稳定HOFs的设计及生物医学应用开辟了新路径，具有重要的科学价值与临床转化前景。

文章标题：Hydrophilic-Stable Nucleoside-Based Hydrogen-Bonded Organic Frameworks (N-HOF) for Therapeutic Bacterial Hybrid Systems
作者：Zheng Wang, Hongbin Yu, Tian Chen, Xiangxu Mu, Tiannan Liu, Yuxi Zhao, Ding Bai, Xianglong Han, Hang Zhao
DOI：10.1002/adma.73854
文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.73854

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四川大学华西口腔医赵行、韩向龙、白丁老师团队在Adv. Mater.发文，受DNA碱基配对启发，在纯水相中合成首个核苷基HOF（N-HOF-1）。该材料可克级制备，生理稳定性高，构建的细菌杂化系统显著促进牙周再生与淋巴瘤治疗。