超声可编程氢键有机框架：无创深部脑调控的新型药物递送平台

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摘要：
美国得克萨斯大学奥斯汀分校Huiliang Wang和圣安东尼奥分校陈邦林老师等报道的本篇文章（Nature 638, 401–410 (2025)）中提出了一种基于氢键有机框架（HOFs）的超声可编程药物递送系统（UltraHOF），实现了非侵入性、时空精准的深部组织分子调控。该系统通过设计有机构建单元的氢键密度与芳香环数量，构建了具有可调超声响应阈值的多孔HOFs，负载化学遗传药物氯氮平N-氧化物（CNO）后，在聚焦超声（FUS）触发下可实现秒级药物释放，成功调控小鼠和大鼠腹侧被盖区（VTA）神经回路，且穿透深度达9 mm，为深部脑疾病的精准治疗提供了革命性工具。

研究背景：
1. 行业问题
1）深部组织精准调控面临技术瓶颈：光遗传学等技术受光子穿透限制，无法作用于深层脑区；传统化学遗传学存在脱靶效应和时间分辨率低的问题，依赖药物药代动力学，难以实现即时调控。
2）超声触发药物递送系统存在缺陷：现有聚合物、脂质体等载体需高超声功率激活，响应时间长达数小时，且缺乏分子层面的理论模型指导材料设计，无法实现可编程调控。
2）药物递送系统需兼顾多重性能：理想平台需具备高载药量、低提前释放率、生物相容性及超声响应精准性，现有材料难以同时满足这些要求。

2. 研究现状
1）多孔框架材料（如MOFs、COFs）已用于药物递送，但强配位键或共价键导致其机械响应性差，无法通过超声高效激活。
2）HOFs凭借氢键和π-π堆积形成的柔性框架，具备机械响应潜力，但尚未被开发为超声可编程的药物递送平台，且缺乏结构-超声敏感性的构效关系研究。
3）超声触发的药物释放系统多依赖共价键断裂或相转变，存在响应阈值不可调、生物安全性不足等问题，难以应用于脑科学研究与临床转化。

3. 本文创新
1）首次将HOFs开发为超声可编程药物递送平台，通过调控有机构建单元（OMBUs）的氢键数量和芳香环结构，实现超声响应阈值的精准可调（0.07-7.33 MPa）。
2）建立了氢键作用、π-π堆积能与超声响应效率的理论模型，为机械响应材料的分子设计提供定量指导，实现按需触发药物释放。
3）实现了深部脑区的无创精准调控：在小鼠和大鼠VTA区域实现秒级神经激活（ latency 3.5-8.8 s），持续激活超60 s，且生物相容性优异，无血脑屏障损伤或炎症反应。

实验和分析：
1. 材料合成
通过沉淀法合成四种HOFs纳米晶体（HOF-TATB、HOF-BTB、HOF-101、HOF-102），选用不同氢键密度和芳香环数量的有机构建单元。以HOF-TATB为例，将H₃TATB溶解于DMF，加入蒸馏水搅拌10 min后离心洗涤，产率约30%，粒径为250-600 nm。药物负载通过将HOFs与CNO、多巴胺等药物在40°C振荡2 h，离心去除未负载药物，载药量最高达29.8±1.3%。

2. 表征结果
1）结构表征：HOF-TATB通过微晶体电子衍射确定为双互穿3D氢键网络，空间群P2/c，孔道尺寸12.2×23.9 Å，溶剂可及孔容50.3%；PXRD验证四种HOFs均具有高结晶度，热稳定性优异，100°C下无明显分解。
2）超声响应性能：DFT计算表明HOFs的内聚能与超声阈值正相关（HOF-TATB最低，0.07 MPa；HOF-102最高，7.33 MPa），超声触发后框架解离率随压力升高而增加，且无热分解干扰。
3）生物相容性：HOF-TATB在10%胎牛血清中稳定性良好，溶血率低，HEK-293T细胞存活率在高浓度下仍保持80%以上；体内实验未观察到小胶质细胞激活、神经元凋亡及血脑屏障损伤。

3. 应用性能测试
1）体外药物释放：HOF-TATB@CNO在超声（1.5 MHz，0.51 MPa）触发下60 s内药物释放率达40%，无超声时3天提前释放率仅5.5%，且可通过重复超声脉冲实现多次药物释放。
2）细胞水平调控：在表达hM3D(Gq)受体的原代皮质神经元中，超声触发CNO释放后，90%以上神经元在1.6 s内激活，钙信号持续超60 s，对照组无明显激活。
3）体内神经调控：在小鼠VTA区域，超声触发后3.5 s内即可检测到神经元钙信号升高，持续激活120 s以上；5天后仍可通过重复超声实现神经激活，c-fos染色证实仅靶向区域神经元被激活。
4）行为学调控：超声触发VTA神经激活后，小鼠在条件性位置偏好实验中对刺激区域的停留时间翻倍，强迫游泳实验中不动时间显著减少，表现出抗抑郁样行为；大鼠实验同样验证了该系统的深部脑调控能力。

4. 机理分析
1）超声响应机制：超声产生的机械应力为氢键和π-π堆积键断裂提供驱动力，当超声能量超过HOFs的解离阈值时，框架快速解离释放药物，内聚能由氢键数量和芳香环相互作用共同决定。
2）理论模型：建立了“超声压力-ln(k)-内聚能”三变量线性模型，可预测特定解离率所需的材料内聚能和超声参数，为HOFs的精准设计提供指导。
3）神经调控机制：超声触发CNO快速释放，与神经元表面hM3D(Gq)受体结合，激活下游信号通路导致钙内流，实现神经回路的即时激活，且HOFs的多孔结构保证药物高效扩散至靶点。

总结：
1. 成功开发了超声可编程HOFs递送系统，通过调控分子间弱相互作用实现超声响应阈值可调（0.07-7.33 MPa），兼具高载药量（最高29.8%）、低提前释放率（最低0.1%）和优异生物相容性。
2. 实现了深部脑区的无创精准调控，在小鼠和大鼠VTA区域实现秒级神经激活（ latency 3.5-8.8 s），持续激活超60 s，可有效调控动物情绪相关行为，为化学遗传学提供了高时空分辨率的工具。
3. 建立了机械响应材料的结构-性能理论模型，为超声可编程递送系统的分子设计提供定量指导，拓展了HOFs在生物医学领域的应用，有望用于神经疾病、癌症等深部组织疾病的精准治疗。

H-bonded organic frameworks as ultrasound-programmable delivery platform
文章作者：Wenliang Wang, Yanshu Shi, Wenrui Chai, Kai Wing Kevin Tang, Ilya Pyatnitskiy, Yi Xie, Xiangping Liu, Weilong He, Jinmo Jeong, Ju-Chun Hsieh, Anakaren Romero Lozano, Brinkley Artman, Xi Shi, Nicole Hoefer, Binita Shrestha, Noah B. Stern, Wei Zhou, David W. McComb, Tyrone Porter, Graeme Henkelman, Banglin Chen, Huiliang Wang
DOI：10.1038/s41586-024-08401-0
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08401-0

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