【NU-1000】耐酸介孔金属有机框架用于口服胰岛素递送：蛋白质的包封、保护与释放

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摘要：
全球数百万人群受糖尿病困扰且患者数量逐年增加，虽已有多种治疗1型和2型糖尿病的方法，但胰岛素抵抗患者仍需依赖胰岛素注射。本研究将胰岛素固定在结晶介孔金属有机框架NU-1000中，30分钟内实现约40 wt%的高负载量。该耐酸MOF胶囊能有效保护胰岛素免受胃酸和胃蛋白酶降解，且在模拟生理条件下可释放包封的胰岛素。

研究背景：
1.行业问题和研究现状：口服胰岛素递送面临胰岛素在胃肠道易被胃酸和蛋白酶降解的问题，现有藻酸盐微球、纳米颗粒等载体负载量仅5-30 wt%，需过量载体或添加吸附增强剂，增加患者负担。
2.本文创新：选用锆基介孔MOF NU-1000，其耐酸（pH低至1）、孔径和表面电荷可调，且在血液磷酸盐中可降解以释放胰岛素，满足高负载、保护和控释需求。

实验部分：
1.NU-1000制备与胰岛素包封：按文献方法合成并活化NU-1000，将3mg 2μm长的MOF晶体在室温下浸泡于4×10⁻⁴g/L胰岛素水溶液（pH4）30分钟，过滤洗涤得insulin@NU-1000；用AlexaFluor-647标记胰岛素，监测负载过程。结果：30分钟达最高负载，NU-1000负载量40 wt%。
2.胰岛素释放实验：将insulin@NU-1000分别置于pH1.29模拟胃酸和pH7.0模拟生理液1小时，UV-vis监测释放量。结果：胃酸中1小时仅释放10%胰岛素，生理液中1小时释放91%；NU-1000在胃酸中稳定1小时以上，生理液中1小时释放10% linker。
3.胰岛素活性检测：用ELISA试剂盒检测不同条件下释放胰岛素的活性。结果：游离胰岛素在胃酸中失活，insulin@NU-1000在PBS中释放的胰岛素活性完好，经胃酸/胃液处理后释放的胰岛素活性分别保留99%、84%。

分析测试：
1.ICP-OES：测insulin@NU-1000中S（胰岛素二硫键）与Zr（NU-1000）比例，得胰岛素与NU-1000摩尔比1:7，质量比5808:15191，负载量约40 wt%。
2.N₂吸附-脱附与DFT分析：NU-1000经包封后N₂吸附量下降，比表面积降低；DFT孔径分布显示介孔和微孔体积减少，表明胰岛素占据两种孔道。
3.PXRD与SEM：PXRD证实包封后NU-1000结晶度保留；SEM-EDX显示Zr和S（胰岛素）在晶体中均匀分布，晶体尺寸无明显变化。
4.TGA：insulin@NU-1000热重损失与ICP-OES测得的40 wt%负载量一致。
5.CLSM：观察到AlexaFluor-647标记的胰岛素在10μm NU-1000晶体中均匀分布，随时间负载量增加。
6.Zeta电位与DLS：测不同pH下胰岛素、NU-1000及复合物的Zeta电位；DLS得NU-1000晶体尺寸分布，助力分析相互作用与分散性。

总结：
1.主要研究结果：实现NU-1000对胰岛素的高负载、有效保护及生理条件下的控释，且释放的胰岛素活性高。
2.创新突破：NU-1000负载量远超现有载体，耐酸且可在生理环境降解，无需添加有害增强剂。
3.潜在意义：为口服胰岛素递送提供可行载体，有望替代注射，减轻患者痛苦。

Acid-Resistant Mesoporous Metal–Organic Framework toward Oral Insulin Delivery: Protein Encapsulation, Protection, and Release
文章作者：Yijing Chen, Peng Li, Justin A. Modica, Riki J. Drout, Omar K. Farha
DOI：10.1021/jacs.8b02089
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02089

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