【PorSe-CuPt COF】易于放射性降解的二硒键COF材料用于肿瘤放化疗

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武汉大学孙志军教授、邓鹤翔教授等在(Advanced Materials, 2025, DOI:10.1002/adma.202413002）中，报道设计合成了一种含二硒键的放射性共价有机框架（COF）材料 PorSe-CuPt@CBL。该材料通过二硒键响应 X 射线辐射断裂，可控释放化疗药物 CBL0137，并结合 Cu²⁺缓解肿瘤缺氧和 Pt²⁺增强 X 射线吸收的协同效应，触发 PANoptosis（程序性坏死 - 凋亡 - 焦亡复合细胞死亡），显著提升放疗效果，同时重塑免疫抑制性肿瘤微环境。

研究背景
1. 行业问题
1) 放疗抗性：肿瘤细胞DNA损伤修复机制削弱放疗效果，导致局部治疗失败和复发。
2) 免疫抑制微环境：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等抑制性免疫细胞阻碍抗肿瘤免疫反应。
3) 传统治疗局限：单一放疗难以同时解决DNA修复、缺氧及免疫逃逸等多重障碍。
2. 研究现状
1) 刺激响应性COF材料：已有研究开发了偶氮苯、二硫键等响应基团用于光热/化学动力学治疗。
2) 放射性COF探索：针对放疗增敏的COF研究较少，主要集中在高原子序数金属（Au、Bi）的X射线衰减效应。
3) PANoptosis调控：CBL0137可通过诱导Z-DNA形成激活ZBP1介导的PANoptosis，但其与放疗的协同机制尚未明确。
3. 本文创新
1) 硒醚键设计：首次将Se-Se键引入COF骨架，利用其对X射线的敏感性实现可控药物释放。
2) 双金属协同效应：Cu²⁺催化产氧缓解缺氧，Pt²⁺增强X射线吸收，二者协同放大放疗效果。
3) 多模态治疗整合：通过Se-Se键断裂释放CBL0137、ROS生成及免疫微环境重塑，触发PANoptosis，突破传统放疗单一模式限制。

实验与分析
1. 材料合成：
通过Cu²⁺和Pt²⁺卟啉单元与Se-Se胺缩合构建PorSe-CuPt，超声处理获得平均粒径100 nm的纳米颗粒。
2. 分析表征：
PXRD 与 Pawley 精修确认框架结构（Rwp=1.16%）；
TEM 显示平均粒径≈100 nm；
BET 比表面积 405 m²/g（PorSe-CuPt）和 66 m²/g（负载后）；
XPS 和 FT-IR 验证 Cu²⁺、Pt²⁺配位及二硒键存在。
3. 性能优化与机制解析
1) 药物释放：X 射线（5 Gy）或 H₂O₂刺激下，24 小时释放率 > 70%；
2) 放疗增敏：低剂量 X 射线照射下，PorSe-CuPt@CBL 使 4T1 细胞存活率降至 20% 以下（单独放疗为 50%）；
3) 免疫激活：显著增加 ATP、HMGB1、TNF-α 释放，促进 CD8⁺ T 细胞浸润，减少 M2 型巨噬细胞和 Treg 细胞。
4) 二硒键断裂释放 CBL0137，抑制 DNA 修复并诱导 Z-DNA 形成，激活 ZBP1 介导的 PANoptosis；
Cu²⁺催化 H₂O₂分解产氧，缓解缺氧（HIF-1α 表达降低 50%）；
Pt²⁺增强 X 射线吸收，促进 ROS（・O₂⁻、¹O₂、・OH）生成，协同放疗与 RDT 效应。
4. 体外与体内验证
1) 细胞水平：PorSe-CuPt@CBL+RT显著抑制4T1细胞增殖，诱导HMGB1、ATP和TNF-α释放。
3) 动物模型：肿瘤生长抑制率>80%，DCs和CD8⁺ T细胞浸润增加，TAMs和Tregs减少。
3) 基因验证：CRISPR-Cas9敲除ZBP1后PANoptosis通路被阻断，肿瘤抑制效果消失。

总结
1. 首次将Se-Se键应用于放疗增敏；构建首例放射性硒醚键COF（PorSe-CuPt@CBL），实现X射线触发的药物释放、ROS生成及ZBP1介导的PANoptosis。
2. 提出双金属协同策略解决缺氧与DNA修复双重障碍；揭示PANoptosis在放疗增效中的关键作用。
3.为克服放疗抗性和免疫抑制提供新思路，推动COF材料在精准肿瘤治疗中的应用转化。

Radioactive Diselenide Bonded Covalent Organic Framework
文章作者：Liang Zhang, Shuo Wang, Qi-Chao Yang, An Song, Yuan-Yuan Wang, Wen-Da Wang, Meng-Jie Zhang, Hao Li, Zhi-Jun Sun*, Hexiang Deng*
DOI：10.1002/adma.202413002
文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202413002

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