【MOF光动力疗法】上转换纳米粒子-用于远程控制癌症光遗传学治疗的固定金属-有机框架纳米结构

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摘要：
新加坡南洋理工大学赵彦利老师等报道的本篇文章（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 50, 34475–34490）中介绍了一种创新的远程控制癌症光遗传治疗方法，结合了光遗传学和离子治疗技术。通过将离子自供给、原位离子通道构建以及近红外（NIR）光激活的离子治疗相结合，实现了对深层组织和活体内细胞活动的远程和非侵入性操控。研究团队成功合成了水分散性上转换纳米颗粒（UCNP）-金属-有机框架（MOF）纳米杂化物，能够有效将质粒DNA传递到癌细胞中，实现光激活阳离子通道的原位表达。该方法在多种肿瘤模型（包括皮下结肠肿瘤、皮下乳腺肿瘤和原位乳腺肿瘤）中验证了其有效性，为光遗传学在临床应用中的实现迈出了重要一步，并为癌症治疗提供了新的可能性。

研究背景：
1）光遗传学作为一种利用光敏感蛋白控制细胞功能的技术，在疾病治疗中具有巨大潜力，但在癌症治疗中的应用受到限制，主要原因是光敏感蛋白通常需要紫外-可见光激活，其组织穿透深度有限且具有潜在光毒性。
离子治疗作为一种新兴的癌症治疗手段，通过干扰癌细胞内的离子平衡来抑制肿瘤生长，但癌细胞中存在的离子外排泵会降低治疗效果。
2）利用近红外（NIR）光激活的上转换纳米颗粒（UCNPs）来实现深层组织的光遗传学操控，因为NIR光具有更好的组织穿透能力和较低的生物毒性。
通过基因工程改造免疫细胞，实现光控制的免疫细胞调节，用于癌症免疫治疗。
3）将光遗传学与离子治疗相结合，设计了一种基于UCNP-MOF纳米杂化物的系统，实现了离子自供给、原位离子通道构建和NIR光激活的离子治疗。
利用pH响应型MOF作为金属阳离子的储存库，在肿瘤酸性微环境中释放金属阳离子，同时UCNPs将NIR光转换为可见光，激活阳离子通道，实现对癌细胞的离子治疗。

实验部分：
1）实验项目名称：上转换纳米颗粒（UCNPs）的合成
具体实验步骤：
将稀土元素前驱体溶液加入三颈烧瓶中，去除水分后，将残留物溶解在油酸和十八烯的混合物中，形成稀土-油酸复合物。
加入含有NH4F和NaOH的甲醇溶液，去除甲醇后，反复抽真空和充氩气以去除氧气和残留甲醇。
将反应温度升至300°C，在氩气环境中保持1小时，得到UCNPs。
具体实验结果：成功合成了蓝色和绿色光致发光的UCNPs，尺寸均匀，呈椭圆形。
2）实验项目名称：水分散性氨基化上转换纳米颗粒（AUCNPs）的制备
具体实验步骤：
将UCNPs分散在环己烷中，加入IGEPAL® CO-520和氨水，搅拌后加入TEOS，反应过夜。
用乙醇和甲醇洗涤后，将产物分散在乙醇中。
加入AEEA，反应3小时，得到AUCNPs。
具体实验结果：AUCNPs具有良好的水分散性，表面带有氨基。
3）实验项目名称：锌基和铜基沸石咪唑框架（Zn-ZIF和Cu-ZIF）的制备
具体实验步骤：
将2-甲基咪唑和金属盐（锌或铜）溶液加入含有mPEG的溶液中，搅拌后室温反应1小时。
具体实验结果：成功制备了水分散性Zn-ZIF和Cu-ZIF纳米颗粒，具有良好的酸响应性。
4）实验项目名称：ZIF@AUCNP纳米复合物的制备
具体实验步骤：
将Zn-ZIF或Cu-ZIF与AUCNPs混合，通过金属-胺配位反应形成ZIF@AUCNP。
具体实验结果：通过TEM和EDS确认了ZIF@AUCNP的成功制备，具有良好的pH响应性。
5）实验项目名称：ZIF@AUCNP@VChR1纳米复合物的制备
具体实验步骤：
将ZIF@AUCNP与VChR1质粒混合，通过静电作用形成ZIF@AUCNP@VChR1。
具体实验结果：成功构建了VChR1离子通道，通过荧光成像和Western blotting验证了VChR1在癌细胞膜上的表达。
6）实验项目名称：光遗传治疗的体外实验
具体实验步骤：
将4T1癌细胞与不同浓度的ZIF@AUCNP@VChR1共孵育，分为光照组和非光照组，光照组暴露于980 nm光下10分钟。
具体实验结果：
光照组细胞内Zn2+水平显著增加，ROS水平升高，细胞凋亡率增加，细胞活力降低。
7）实验项目名称：光遗传治疗的体内实验
具体实验步骤：
在皮下乳腺肿瘤和结肠肿瘤小鼠模型中，通过尾静脉注射ZIF@AUCNP@VChR1，并在24小时后进行980 nm光照射。
具体实验结果：
肿瘤生长显著抑制，H&E染色显示肿瘤细胞凋亡和坏死。

分析测试：
1）透射电子显微镜（TEM）：
结果：UCNPs呈椭圆形，尺寸均匀；ZIF@AUCNP纳米复合物显示出良好的核壳结构。
揭示的性质：纳米复合物的尺寸和形貌适合用于生物医学应用。
2）X射线衍射（XRD）：
结果：ZIF@AUCNP复合物的XRD图谱中同时存在Zn-ZIF和UCNPs的特征峰。
揭示的性质：表明ZIF和UCNPs在复合物中保持了各自的晶体结构。
3）元素分布（EDS）：
结果：在ZIF@AUCNP纳米复合物中检测到Zn、Cu、Y等元素的均匀分布。
揭示的性质：证实了纳米复合物中各组分的成功结合。
4）Zeta电位测试：
结果：Zn-ZIF@AUCNP的Zeta电位比Zn-ZIF高，表明AUCNPs成功结合到Zn-ZIF表面。
揭示的性质：纳米复合物的表面电荷变化，有助于提高其在生物体内的稳定性和分散性。
5）光致发光光谱：
结果：Zn-ZIF@AUCNP在980 nm激发下能够发射绿色光。
揭示的性质：UCNPs成功将NIR光转换为可见光，可用于光遗传学应用。
6）金属离子释放测试：
结果：Zn-ZIF和Cu-ZIF在酸性条件下（pH 5.0）能够释放Zn2+和Cu2+，而在中性条件下（pH 7.4）释放量较少。
揭示的性质：纳米复合物具有pH响应性，能够在肿瘤酸性微环境中释放金属离子，用于离子治疗。

总结：
本文成功开发了一种基于UCNP-MOF纳米杂化物的远程控制癌症光遗传治疗系统。通过将光遗传学与离子治疗相结合，实现了对癌细胞的精准操控和治疗。实验结果表明，该系统在多种肿瘤模型中表现出显著的治疗效果，为光遗传学在癌症治疗中的应用提供了新的思路和方法。

展望：
本文的积极影响在于提供了一种新型的癌症治疗策略，结合了光遗传学和离子治疗的优势，具有较高的时空分辨率和组织穿透能力。未来的研究可以进一步探索该系统的临床应用潜力，例如优化纳米复合物的生物相容性和靶向能力，以及探索更多类型的光敏感蛋白和离子通道，以提高治疗效果和适应更多类型的癌症。此外，还可以研究该系统在免疫治疗中的应用，探索其激活免疫反应的机制，为癌症的综合治疗提供更全面的解决方案。

Upconversion Nanoparticle-Anchored Metal−Organic Framework Nanostructures for Remote-Controlled Cancer Optogenetic Therapy
文章作者：Xiaokai Chen,† Xiaodong Zhang,† Yang Liu, Yun Chen, and Yanli Zhao*
DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.4c11196
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c11196

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